Аводарт и Энтивио

• в качестве монотерапии для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства;
• в качестве комбинированной терапии с альфа₁-адреноблокаторами для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. В основном изучалась комбинация дутастерида и альфа₁-адреноблокатора тамсулозина.

Язвенный колит

Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Болезнь Крона

Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывать и не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызывать раздражение слизистой оболочки ротоглотки.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

У взрослых мужчин (включая пожилых) рекомендуемая доза препарата Аводарт составляет 1 капс. (500 мкг) 1 раз/сут.

Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект.

Для лечения ДГПЖ препарат Аводарт может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокаторами.

Особые группы пациентов

При приеме 500 мкг/сут через почки выделяется менее 0.1% дозы, поэтому нет необходимости снижать дозу у пациентов с нарушениями функции почек.

В настоящее время нет данных по применению препарата Аводарт у пациентов с нарушениями функции печени. Т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его Т_1/2 составляет 3-5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Аводарт пациентов с нарушениями функции печени.

В/в, в виде инфузии.

При язвенном колите и болезни Крона схема лечения одинакова.

Препарат Энтивио 300 мг вводят в течение 30 мин, затем в той же дозе через 2 нед. и через 6 нед. после первого введения и далее каждые 8 нед.

Длительность лечения

При язвенном колите в случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-й нед. введения препарата следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

При болезни Крона в случае отсутствия клинического ответа на терапию, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг на 10-й нед.

Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й нед. продолжают вводить препарат с интервалом в 8 нед. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й нед. у пациентов с болезнью Крона, курс лечения следует прекратить.

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг каждую 4-ю нед. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения лечения у пациентов без признаков улучшения после коррекции дозы.

Пациентам, у которых наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Повторное применение

Если поддерживающая терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 нед. В клинических исследованиях при повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций (ИР).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

В популяции пациентов с нарушением функций почек и печени исследование препарата не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют.

Правила приготовления восстановленного раствора

Раствор препарата Энтивио должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

1. Препарат перед использованием следует довести до температуры 20-25°C.
2. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном.

Растворить препарат в 4.8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.

1. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 сек. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.
2. Оставить флакон на 20 мин для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 мин не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 мин. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 мин.
3. Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

Правила приготовления и введения раствора для в/в инфузии

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Энтивио следует вводить только в виде в/в инфузии.

Болюсное или в/в струйное введение не допускается.

1. Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио осторожно перевернуть флакон 3 раза.
2. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио , используя шприц с иглой 21-25 калибра.
3. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио к 250 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе.
4. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 мин. После завершения инфузии инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0.9% натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио .

Правила хранения восстановленного раствора и раствора для в/в инфузии

В связи с отсутствием в препарате консервантов восстановленный раствор и раствор для в/в инфузии препарата Энтивио следует использовать сразу после приготовления.

Время хранения растворов — 12 ч при температуре 20-25°C или 24 ч при температуре от 2° до 8°C. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 ч. В течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20-25°C; в случае необходимости более длительного хранения — при температуре от 2° до 8°C. Не замораживать.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

• повышенная чувствительность к дутастериду и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам 5α-редуктазы.

Аводарт противопоказан женщинам и детям.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности.

• повышенная чувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата;
• активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, ЦМВ-инфекция, листериоз и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• детский возраст до 18 лет.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных явлений, сформированная на основании пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек) и ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Нарушение психики: очень редко - депрессивное состояние.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Частота встречаемости нежелательных явлений, сформированная на основании данных клинических исследований (нежелательные явления, связанные применением дутастерида в качестве монотерапии)

В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований с применением дутастерида по сравнению с плацебо исследователи оценивали нежелательные явления, связанные с приемом дутастерида:

¹ Включая болезненность и увеличение грудных желез.

² Нежелательные явления со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные явления могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных явлений неизвестно.

Нежелательные явления, связанные с применением дутастерида в комбинации с тамсулозином

Представленные ниже нежелательные явления были зарегистрированы в исследовании CombAT (сравнение приема дутастерида 500 мкг и тамсулозина 400 мкг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в виде комбинации в течение 4 лет) и оценены исследователями с кумулятивным эффектом ≥1%).

¹ Комбинация = дутастерид 500 мкг 1 раз/сут + тамсулозин 400 мкг 1 раз/сут.

² Включая болезненность и увеличение молочных желез.

³ Нежелательные явления со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные явления могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных явлений неизвестно.

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (I) или болезнью Крона (II и III). В двух контролируемых исследованиях (I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозе 300 мг в 0- и 2-ю нед., а затем каждую 8-ю или каждую 4-ю нед. в период до 52 нед., а также 297 пациентов, которым в течение 52 нед. вводили плацебо.

Нежелательные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 78%, получавших плацебо. Через 52 нед. серьезные нежелательные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в 8 нед. и 4 нед., в клинических исследованиях III фазы.

Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9% в группе, получавшей ведолизумаб, и 10% в группе, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших I и II, нежелательные реакции, которые наблюдали у ≥5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль и кашель. Инфузионные реакции отмечали у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании III все отмеченные виды нежелательных реакций были аналогичны зафиксированным в 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития. Еще 279 пациентам в 0- и 2-ю нед. вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 нед. Из этих пациентов у 84% отмечались нежелательные явления, и у 15% — серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во II и III фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые 4 нед.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит; нечасто — инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне; нечасто — фолликулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость, боль в конечностях.

Общие реакции и нарушения в месте введения: часто — пирексия; нечасто — ИР (включая боль и раздражение в месте инфузии), связанный с ИР озноб, зябкость.

ИР. В контролируемых исследованиях I и II у 4% пациентов, получавших ведолизумаб, и 3% пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР. Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1% случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 ч.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное АД и увеличение ЧСС). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и гидрокортизона в/в. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0- и 2-ю нед., а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания. В контролируемых исследованиях I и II частота развития инфекций составляла 0.85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.7 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0.07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность. В контролируемых исследованиях I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4% (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У 9 из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 нед. после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10%. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5% (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР. В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования. В целом, имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены

Механизм действия

Дутастерид - двойной ингибитор 5α-редуктазы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типов, которые ответственны за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Фармакодинамические свойства

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших дутастерид в дозе 500 мкг/сут, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG₁, которые специфически связываются с α₄β₇-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α₄β₇-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани ЖКТ.

Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с α₄β₁- и α_Еβ₇-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление ЦНС при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95% сатурацию рецепторов α₄β₇ на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном контроле в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13- и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α₄β₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с выключенным β₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 мес не наблюдали. Низкий уровень (<300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые 2 нед., но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Всасывание

После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом V_d (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от равновесной концентрации через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 500 мкг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения C_ss дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг до достижения равновесной концентрации у человека от 1% до 15.4 % (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы). При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 500 мкг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, независимо от концентрации, с конечным Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель, после многократного приема в дозе 500 мкг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и C_max. Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 500 мкг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось.

Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной в/в инфузии в 0- и 2-ю нед., средняя сывороточная концентрация на 6-й нед. составляла 27.9 мкг/мл (стандартное отклонение ±15.51) у пациентов с язвенным колитом и 26.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17.45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й нед. пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые 8 нед. или каждые 4 нед. У пациентов с язвенным колитом средняя сывороточная C_ss составляла 11.2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7.24) и 38.3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24.43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя сывороточная C_ss составляла 13 мкг/мл (стандартное отклонение ±9.08) и 34.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±22.55) соответственно.

Линейность. Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Распределение

V_d ведолизумаба составляет около 5 л. Препарат преимущественно находится в сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы. Ведолизумаб не проникает через ГЭБ после в/в введения. При в/в введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение

Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0.157 л/сут, а T_1/2 сыворотки составляет 25 сут. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами ФНО и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из расчета по массе тела не является обоснованным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Фертильность

Влияние дутастерида в суточной дозе 0.5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет. К 52-й неделе лечения в группе пациентов, получавших дутастерид, средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.

Через 24 недели наблюдения среднее значение процентного изменения общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение для всех параметров спермы во всех временных точках оставалось в пределах нормы и не соответствовало заданным критериям для клинически значимого изменения (30%), на 52-й неделе лечения у двух добровольцев в группе дутастерида общее количество сперматозоидов снижалось более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем, с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения.

Таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на показатели спермы и на индивидуальную фертильность пациента неизвестно.

Беременность

Дутастерид противопоказан женщинам. Дутастерид не изучался у женщин, т.к. доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Период лактации

Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось.

Применение ведолизумаба при беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.

Нарушение фертильности или вредное воздействие на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции у животных (кроликов и обезьян) при в/в введении ведолизумаба.

Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в молоке лактирующих обезьян. Требуется соблюдать осторожность при применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция. Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции следует продолжать по крайней мере в течение 18 нед. после последнего введения препарата Энтивио .

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и концентрацией ПСА между 2.5 нг/мл и 10 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение концентрации ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7 %)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02, 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01, 95% ДИ 0.85-1.20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение концентрации ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средняя концентрация ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти концентрации ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений концентрации ПСА у пациентов, принимающих дутастерид, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки концентрации ПСА.

Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА.

Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение концентрации свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения дутастеридом, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (<1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с α₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05, 95% ДИ 0.71, 1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00, 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20, 95% ДИ 0.88, 1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать дутастерид пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля или работу с механизмами.

Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Препарат следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение 2 ч для первых 2 инфузий и примерно 1 ч для последующих инфузий.

ИР. Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести.

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания. Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью. Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио .

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Т.к. препарат Энтивио противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

ПМЛ. Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α₄β₇-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Живые и пероральные вакцины. Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита В у лиц, прошедших в/м вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита В. Однако пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины, характеризовались пониженными уровнями сероконверсии и титрами антител к возбудителю холеры по сравнению с пациентами, получившими плацебо.

Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно.

Индукция ремиссии при болезни Крона. У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 нед. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНОα еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другие блокаторы кальциевых каналов при одновременном применении с дутастеридом не уменьшают клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу.

In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, НПВП, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого нежелательного лекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось.

Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 нед., прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио , если клиническое состояние пациента не указывает иное.

При назначении дутастерида до 40 мг/сут однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных побочных эффектов к тем, что наблюдались на фоне приема дутастерида в дозе 500 мкг, обнаружено не было.

Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2.5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических исследованиях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.