Аводарт и Зомиг

• в качестве монотерапии для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства;
• в качестве комбинированной терапии с альфа₁-адреноблокаторами для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. В основном изучалась комбинация дутастерида и альфа₁-адреноблокатора тамсулозина.

• купирование приступов мигрени с аурой или без ауры.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывать и не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызывать раздражение слизистой оболочки ротоглотки.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

У взрослых мужчин (включая пожилых) рекомендуемая доза препарата Аводарт составляет 1 капс. (500 мкг) 1 раз/сут.

Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект.

Для лечения ДГПЖ препарат Аводарт может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокаторами.

Особые группы пациентов

При приеме 500 мкг/сут через почки выделяется менее 0.1% дозы, поэтому нет необходимости снижать дозу у пациентов с нарушениями функции почек.

В настоящее время нет данных по применению препарата Аводарт у пациентов с нарушениями функции печени. Т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его Т_1/2 составляет 3-5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Аводарт пациентов с нарушениями функции печени.

Рекомендуемая доза препарата Зомиг Рапимелт для снятия приступа мигрени - 2.5 мг. Зомиг Рапимелт рекомендуется, принимать как можно раньше с момента начала головной боли, однако препарат эффективен и при приеме в более поздние сроки после начала приступа.

Таблетку следует положить на язык. В течение нескольких секунд она растворяется на поверхности языка, и ее можно проглотить со слюной, не запивая водой. Зомиг Рапимелт можно применять, чтобы избежать тошноты и рвоты, сопровождающей прием жидкости во время приступа мигрени, а также в ситуациях, когда нет возможности запить
таблетку водой.

Блистер с таблетками Зомиг Рапимелт следует открывать согласно схеме, приведенной на алюминиевой фольге блистера (не следует продавливать таблетку через фольгу). Если симптомы мигрени возникают вновь в течение 24 часов, можно принять повторную дозу препарата Зомиг Рапимелт. Не следует принимать повторную дозу ранее, чем через 2 часа после приема первой дозы препарата Зомиг Рапимелт. Если после приема первой дозы не отмечено клинического эффекта, маловероятна польза от повторного приема препарата во время того же приступа.

Если у пациента не был достигнут терапевтический эффект после приема дозы 2.5 мг, для снятия последующих приступов мигрени можно применять Зомиг Рапимелт в дозе 5 мг. Не следует принимать более 2 доз препарата Зомиг Рапимелт в сутки. Суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 10 мг.

Зомиг Рапимелт не показан для профилактики мигрени.

Применение у особых групп пациентов

Детский и подростковый возраст

Эффективность и безопасность золмитриптана у детей до 12 лет не изучалась. Эффективность золмитриптана в плацебоконтролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Зомиг Рапимелт у детей и подростков не рекомендуется.

Пожилой возраст

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена.
Поэтому применение препарата Зомиг Рапимелт у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы при легком и умеренном нарушении функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелым, нарушением функции печени суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется, если клиренс креатинина выше 15 мл/мин. (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, требующее коррекции дозы

Для пациентов, принимающих циметидин или селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны) суммарная доза золмитриптана; принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

• повышенная чувствительность к дутастериду и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам 5α-редуктазы.

Аводарт противопоказан женщинам и детям.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности.

• детский возраст до 18 лет;
• пожилой возраст старше 65 лет (эффективность и безопасность применения не изучена);
• период беременности (безопасность применения не изучена);
• гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая мигрень;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• коронарный вазоспазм/стенокардия Принцметала;
• заболевания периферических артерий;
• нарушение мозгового кровообращения (в том числе, инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин.);
• совместное применение с другими агонистами 5НТ_1В/1D-серотониновых рецепторов, (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в том числе, метизергидом), а также в течение 24 часов после их отмены;
• совместное применение с ингибиторами МАО А и в течение 14 дней после их отмены;
• фенилкетонурия (препарат содержит аспартам);
• гиперчувствительность к любым компонентам препарата.

С осторожностью: тяжелое нарушение функции печени.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных явлений, сформированная на основании пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек) и ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Нарушение психики: очень редко - депрессивное состояние.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Частота встречаемости нежелательных явлений, сформированная на основании данных клинических исследований (нежелательные явления, связанные применением дутастерида в качестве монотерапии)

В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований с применением дутастерида по сравнению с плацебо исследователи оценивали нежелательные явления, связанные с приемом дутастерида:

¹ Включая болезненность и увеличение грудных желез.

² Нежелательные явления со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные явления могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных явлений неизвестно.

Нежелательные явления, связанные с применением дутастерида в комбинации с тамсулозином

Представленные ниже нежелательные явления были зарегистрированы в исследовании CombAT (сравнение приема дутастерида 500 мкг и тамсулозина 400 мкг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в виде комбинации в течение 4 лет) и оценены исследователями с кумулятивным эффектом ≥1%).

¹ Комбинация = дутастерид 500 мкг 1 раз/сут + тамсулозин 400 мкг 1 раз/сут.

² Включая болезненность и увеличение молочных желез.

³ Нежелательные явления со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные явления могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных явлений неизвестно.

Побочные эффекты золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 часов после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота побочных эффектов не увеличивается при приеме повторных доз.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); .часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

* причинно-следственная связь с приемом препарата достоверно не установлена

** данные нежелательные явления и транзиторная ишемия миокарда, отмечены также при постмаркетинговом применении препарата. Поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить частоту и причинно-следственную связь с приемом препарата.

Некоторые из перечисленных симптомов могут быть симптомами мигрени.

Механизм действия

Дутастерид - двойной ингибитор 5α-редуктазы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типов, которые ответственны за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Фармакодинамические свойства

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших дутастерид в дозе 500 мкг/сут, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Селективный агонист 5НТ₁-рецепторов, противомигренозный препарат.

Обладает высоким сродством по отношению к 5НТ_1B/1D-рецепторам и умеренной аффинностью к 5HT_1A-рецепторам. Золмитриптан не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5HT₂-, 5HT₃-, 5HT₄-рецепторам, α₁-, α₂-, β₁-адренорецепторам, гистаминовым H₁-, H₂-рецепторам, мускариновым рецепторам, допаминовым рецепторам типа 1 и 2. Кровеносные сосуды и сосуды твердой мозговой оболочки иннервируются афферентными волокнами тройничного нерва. В экспериментах на животных введение золмитриптана вызывает, благодаря его свойствам агониста 5НТ_1B/1D-рецепторов сосудов, вазоконстрикцию, ассоциированную с подавлением высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р. Сужение сосудов и ингибирование высвобождения нейропептидов, как предполагается, являются причиной улучшения состояния при приступе мигрени, в частности, снижения интенсивности боли не позднее чем через 1 ч после приема препарата и уменьшения тошноты, рвоты, фотофобии и фонофобии, связанных с мигренью.

В дополнение к периферическому действию золмитриптан обладает действием на ядра ствола головного мозга, вовлеченные в механизм развития приступов мигрени, что объясняет устойчивый эффект повторного применения при лечении нескольких приступов мигрени у одного пациента. При приступе мигрени отмечается вазодилатация благодаря активации рефлекторного возбуждения, поддерживаемого ортодромными волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервацией сосудов головного мозга через высвобождение вазоактивного интестинального пептида, как основного эффекторного нейромедиатора. Золмитриптан блокирует это рефлекторное возбуждение и высвобождение вазоактивного интестинального пептида.

Всасывание

После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом V_d (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от равновесной концентрации через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 500 мкг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения C_ss дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг до достижения равновесной концентрации у человека от 1% до 15.4 % (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы). При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 500 мкг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, независимо от концентрации, с конечным Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель, после многократного приема в дозе 500 мкг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и C_max. Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 500 мкг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось.

После приема внутрь золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность приблизительно 40%. Средний объем распределения составляет 7,0 л/кг. Связь с белками плазмы низкая (приблизительно- 25%). Активный, метаболит золмитриптана (N-дезметилметаболит) также является агонистом 5НТ_1В/1D-серотониновых рецепторов, в 2-6 раз более сильным, чем золмитриптан. При приеме здоровыми добровольцами разовой дозы в диапазоне от 2,5 до 50 мг золмитриптан и его активный метаболит имеют дозозависимые площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max. При приеме, множественных доз кумуляции,
препарата не наблюдалось.

В течение 4 часов после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный.период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением, опорожнения желудка во время; приступа мигрени.

Биоэквивалентность препаратов Зомиг и Зомиг Рапимелт была подтверждена в отношении показателей AUC и C_max золмитриптана и его активного-метаболита Т_max их золмитриптана при приеме препарата Зомиг Рапимелт больше, чем при приеме препарата Зомиг (от 0,3 до 15 часов, медиана - 3 часа). C_max препарата в плазме поддерживается в течение последующих 4-6 часов. Т_max активного, метаболита не отличается для препаратов Зомиг и Зомиг Рапимелт (медиана — 3 часа). Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Установлены три основных метаболита индолуксусная кислота (основной метаболит,выявляемый в плазме и моче), N-оксид- и N-дезметил-производные. N-дезметилированный метаболит является активным, а два других метаболита не проявляют фармакологической активности. Концентрация N-дезметилметаболита в плазме примерно 2 раза меньше концентрации золмитриптана.

Следовательно можно предположить, что этот метаболит вносит, свой вклад в терапевтическое действие препарата Зомиг, Рапимелт Более 60 % препарата) введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30 % выводится с фекалиями, преимущественно в неизмененном виде.

Средний общий, плазменный клиренс золмитриптана равен 31,5 мл/мин/кг, одну шестую величины которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс выше, чем величина клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции.

Средний T_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 4,7 ч и 5,7 ч у здоровых добровольцев, 7,3 ч и 7,5 ч у пациентов с умеренным нарушением функции,печени.и 12 ч и 7,8 ч у пациентов с выраженным нарушением ,
функции печени, соответственно.

Почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16 % и 35 %, соответственно) с увеличением T_1/2 на 1 час (до 3-3,5 -часов). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили, за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226 %, C_max - на 47 %, T_1/2 - до 12 часов. При этом, отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в том числе, активного метаболита.

Фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Фертильность

Влияние дутастерида в суточной дозе 0.5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет. К 52-й неделе лечения в группе пациентов, получавших дутастерид, средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.

Через 24 недели наблюдения среднее значение процентного изменения общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение для всех параметров спермы во всех временных точках оставалось в пределах нормы и не соответствовало заданным критериям для клинически значимого изменения (30%), на 52-й неделе лечения у двух добровольцев в группе дутастерида общее количество сперматозоидов снижалось более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем, с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения.

Таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на показатели спермы и на индивидуальную фертильность пациента неизвестно.

Беременность

Дутастерид противопоказан женщинам. Дутастерид не изучался у женщин, т.к. доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Период лактации

Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

Беременность

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности - свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Лактация

Золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли золмитриптан в грудное молоко кормящих женщин. Поэтому необходимо с осторожностью подходить к вопросу назначения препарата Зомиг Рапимелт женщинам, кормящим грудью. Прекращение грудного вскармливания на 24 часа позволяет минимизировать воздействие золмитриптана на грудного ребенка.

Эффективность и безопасность золмитриптана у детей до 12 лет не изучалась. Эффективность золмитриптана в плацебоконтролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Зомиг Рапимелт у детей и подростков не рекомендуется.

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена.
Поэтому применение препарата Зомиг Рапимелт у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и концентрацией ПСА между 2.5 нг/мл и 10 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение концентрации ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7 %)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02, 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01, 95% ДИ 0.85-1.20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение концентрации ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средняя концентрация ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти концентрации ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений концентрации ПСА у пациентов, принимающих дутастерид, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки концентрации ПСА.

Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА.

Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение концентрации свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения дутастеридом, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (<1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с α₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05, 95% ДИ 0.71, 1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00, 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20, 95% ДИ 0.88, 1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать дутастерид пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля или работу с механизмами.

Зомиг Рапимелт может применяться только в случаях четко диагностированной мигрени. До назначения золмитриптана, как и других средств для купирования мигрени, необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у, пациентов с ранее не диагностированной мигренью, а также у пациентов с установленным диагнозом мигрени при наличии атипичных симптомов. Золмитриптан не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офгальмоплегической мигрени. У пациентов, принимающих агонисты 5НТ_1В/1D-серотониновых рецепторов, отмечались нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние, в том числе, инсульты. Пациенты, страдающие мигренью, могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Не следует применять золмитриптан у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, ассоциированными с другими дополнительными путями проведения импульса.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты 5НТ_1В/1D серотониновых рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, степокардия и инфаркт миокарда. Данные явления развивались в течение.нескольких часов с момента приема препарата.

Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ИБС (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется, провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать АД и ЭКГ (см; раздел «Противопоказания»). Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузальном периоде и мужчинам старше 40 лет при наличии указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

У пациентов, в течение продолжительного времени, получающих интермиттирующую терапию препаратом Зомиг Рапимелт, или с факторами риска развития ИБС, рекомендуется периодически проводить обследование сердечно-сосудистой системы.

Очень редко при, применении золмитриптана и других агонистов 5НТ₁-серотониновых рецепторов отмечались ишемические, явления со стороны ЖКТ, включая ишемический колит, инфаркт кишечника, некроз, симптомами которых могут быть диарея с примесью крови и боль в животе.

Как и в случае применения других агонистов 5НТ_1В/1D-серотониновых,рецепторов, при применении золмитриптана сообщалось об ощущениях тяжести, давления или стеснения в области сердца (см. раздел «Побочное действие»). При возникновении болей в области грудной клетки или симптомов ишемической болезни сердца следует прекратить прием,
золмитриптана до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае других агонистов 5НТ_1В/1D-серотониновых рцепторов, транзиторное
повышение артериального давления отмечалось у пациентов, независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе; очень редко такое, повышение-артериального давления было клинически выраженным.
Не следует превышать рекомендованные дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при совместном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Отмечалось развитие серотонинового синдрома при сочетанном применении триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Ссротониновый синдром может представлять угрозу для жизни и проявляться следующими признаками и симптомами изменения психического состояния (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативные симптомы (тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (гиперрефлексия, нарушение координации), а также симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при сопутствующем назначении препарата Зомиг Рапимелт и
СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к.терапии другого препарата, влияющего на обмен серотонина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Чрезмерное применение противомигренозных препаратов может приводить, к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально требует отмены лечения. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный, прием препаратов для лечения этого состояния, следует помнить о возможности развития головной боли при избыточном употреблении лекарственных препаратов для терапии головной боли.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление автомобилем или другими механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность, из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другие блокаторы кальциевых каналов при одновременном применении с дутастеридом не уменьшают клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу.

In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, НПВП, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого нежелательного лекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Нет данных, подтверждающих, что сопутствующий прием препаратов для профилактики мигрени (бета-адреноблокаторы, дигидроэрготамин, пизотифен) оказывает какое-либо действие на эффективность или нежелательные эффекты Зомига.

Фармакокинетические параметры и переносимость Зомига не изменялись при сочетанном применении с парацетамолом, метоклопрамидом и эрготамином.

В ходе исследований у здоровых добровольцев показано отсутствие клинически значимого взаимодействия между Зомигом и эрготамином, однако увеличение риска развития коронарного вазоспазма теоретически возможно. В связи с этим рекомендуется соблюдать интервал (минимум 24 ч) между отменой эрготаминосодержащих препаратов и назначением Зомига. После отмены Зомига следует назначать эрготаминосодержащие препараты не ранее, чем через 6 ч.

Сопутствующий прием других агонистов 5НТ_1B/1D-серотониновых рецепторов в течение 12 ч после приема Зомига должен быть исключен.

После введения моклобемида (ингибитор МАО типа А) отмечалось небольшое увеличение (на 26%) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита. Поэтому максимальная рекомендуемая доза Зомига, принятая в течение 24 ч, для пациентов, получающих одновременно ингибиторы МАО типа А, не должна превышать 5 мг.

После приема циметидина (ингибитора ферментов цитохрома Р450) отмечалось увеличение T_1/2 золмитриптана на 44% и увеличение AUC на 48%. T_1/2 и AUC активного N-деметилированного метаболита увеличивался вдвое, в связи с чем для пациентов, принимающих циметидин, рекомендуемая максимальная доза препарата Зомиг, принятая в течение 24 ч, составляет 5 мг.

Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможности его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2. Следовательно, при совместном применении препаратов такого типа (флувоксамин и антибиотики хинолонового ряда) рекомендуется уменьшить общую дозу Зомига, принятую в течение 24 ч, до 5 мг.

После введения рифампицина не отмечалось клинически значимых изменений в фармакокинетике золмитриптана или его активных метаболитов.

При совместном применении существует возможность взаимодействия с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum), которое может увеличивать риск развития нежелательных эффектов (как и при применении с другими агонистами 5НТ_1B/1D-серотониновых рецепторов).

При назначении дутастерида до 40 мг/сут однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных побочных эффектов к тем, что наблюдались на фоне приема дутастерида в дозе 500 мкг, обнаружено не было.

Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Симптомы

При однократном приеме здоровыми добровольцами золмитриптана в дозе 50 мг внутрь обычно отмечался седативный эффект. Период полувыведения золмитриптана составляет 2.5-3 часа (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимумов течение 15 часов или пока имеются симптомы передозировки.

Лечение

Для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение, и поддержку функции сердечно-сосудистой системы.

Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке не установлен.