Мультак и Оликлиномель

• мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний).

• для парентерального питания у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет в тех случаях, когда пероральное или энтеральное питание невозможно, недостаточно или противопоказано.

Лечение препаратом Мультак может начинаться амбулаторно. Принимать внутрь во время еды (во время завтрака и ужина), запивать 1/2 стакана воды.

Перед началом приема препарата Мультак следует прекратить лечение антиаритмическими средствами (такими как флекаинид, пропафенон, хиниднн, дизопирамид, дофетилнд, амнодарон и соталол).

Взрослые

Рекомендованная доза для взрослых - 1 таблетка препарата Мультак (400 мг) два раза в день (800 мг/сут) (одна таблетка во время завтрака, а вторая таблетка - во время ужина).

Дети и подростки

Так как безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлена, применение препарата Мультак у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения препарата Мультак у пациентов пожилого возраста не отличается от таковых у пациентов более молодого возраста и коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность

При применении у пациентов с легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием препарата Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за высокой осмолярности препарат вводится в/в через центральную вену. Препарат предназначен только для однократного применения.

Препарат рекомендуется использовать непосредственно после вскрытия контейнера.

Не следует хранить содержимое контейнера для следующей инфузий.

Доза препарата и длительность применения определяются потребностью в парентерапьном питании у каждого конкретного пациента в зависимости от его состояния.

Скорость инфузий должна быть рассчитана с учетом таких параметров, как: необходимое количество препарата, которое должно быть введено, характеристики смеси после смешивания, дневная норма инфузий и ее продолжительность. Обычно скорость введения должна постепенно увеличиваться в течение первого часа инфузий.

Потребность

Средняя потребность в органическом азоте у взрослых составляет 0.16 - 0.35 г/кг/сут (приблизительно 1-2 г аминокислот/кг/сут).

Энергетические потребности варьируют в зависимости от состояния пациента и интенсивности катаболических процессов. В среднем это количество составляет 20-40 ккал/кг/сут.

Способ применения

А. Вскрытие упаковки

• разорвать защитную оболочку;
• после вскрытия защитной оболочки выбросить контейнер с веществом, абсорбирующим кислород (при наличии);
• убедиться в целостности контейнера и перегородок между камерами.

Использовать только в том случае, если контейнер не поврежден и не нарушена целостность перегородок между камерами (т.е. содержимое трех камер не было смешано). При этом растворы аминокислот и декстрозы должны быть прозрачными, бесцветными или светло-желтыми, а липидная эмульсия -гомогенной белого или почти белого цвета.

Б. Перемешивание растворов и эмульсии

• убедиться в том, что препарат имеет температуру окружающей среды в момент разрушения перегородок между камерами;
• поместить контейнер на ровную поверхность стола и начать осторожно сворачивать его от верхушки контейнера (за которую он подвешивается) по направлению к соединительным трубкам, равномерно распределяя давление на все три камеры. Сворачивают контейнер приблизительно на половину его длины.
• продолжайте сворачивание контейнера, пока перегородки не откроются на протяжении не менее половины своей длины. Перемешайте, переворачивая контейнер не менее 3 раз.

В. Одновременное введение других нутриентов

В состав препарата входят микроэлементы и витамины в обычной концентрации, тем не менее их уровень недостаточен для восполнения потребностей организма, поэтому их следует добавлять в рацион для профилактики развития дефицитарного состояния.

Емкости контейнера достаточно для введения дополнительных нутриентов (витамины, электролиты, микроэлементы). Дополнительные нутриенты (в т.ч. и витамины) могут быть добавлены в готовую смесь (после разрушения перегородок между секциями и трехкратного перемешивания). Витамины могут также добавляться в камеру с раствором декстрозы до того, как содержимое секций будет перемешано (до разрушения перегородок между секциями и трехкратного перемешивания).

После введения дополнительных нутриентов следует рассчитать осмолярность готового раствора до начала инфузии.

Оликлиномель N8-800 можно дополнять следующими составляющими:

Электролиты:

• стабильность эмульсии сохраняется при добавлении не более 150 ммоль натрия, 150 ммоль калия, 5.6 ммоль магния и 5.0 ммоль кальция на 1 литр готовой смеси.
• органические фосфаты: стабильность эмульсии сохраняется при добавлении не более 22 ммоль на 1 л готовой смеси.

Микроэлементы и витамины: стабильность эмульсии сохраняется при добавлении доз, не превышающих суточные (препараты витаминов и микроэлементов, содержащие до 1 мг железа).

Добавление микронутриентов должно производиться специалистом в асептических условиях путем инъекции микронутриентов через специальный порт:

• подготовить порт контейнера;
• проколоть порт и ввести раствор микронутриентов с помощью инъекционной иглы или специального устройства для введения;
• смешать добавленные вещества с содержимым контейнера.

Правила введения препарата

Должны быть соблюдены асептические условия.

Если Оликлиномель N8-800 хранился при низкой температуре, перед его использованием следует убедиться в том, что препарат имеет температуру окружающей среды. Вводить препарат следует только после того, как нарушена целостность перегородок между всеми тремя секциями и их содержимое тщательно переметано. Убедиться в том, что конечная эмульсия не разделяется на фазы. Препарат предназначен только для однократного применения. Препарат рекомендуется использовать непосредственно после вскрытия контейнера. Не следует хранить содержимое контейнера для следующей инфузий. Не объединяйте контейнеры между собой. Подобные действия могут привести к развитию воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из первичного контейнера.

• подвесить контейнер;
• удалить пластиковый предохранитель с места будущего выходного отверстия;
• плотно введите иглу инфузионной системы в выходное отверстие. Неиспользованный препарат или отходы и все одноразовое оборудование должно быть утилизовано надлежащим образом.

• атриовентрикулярная блокада II или III степени или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• продолжительность интервала QTc ≥ 500мс;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA или хроническая сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или направления в специализированную клинику;
• одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир;
• одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальной тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества);
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона);
• повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью:

• при гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом Мультак;
• при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• врожденные нарушения метаболизма аминокислот, входящих в состав препарата;
• выраженная гиперлипидемия или тяжелые нарушения метаболизма липидов, характеризующиеся гипертриглицеридемией;
• выраженная гипергликемия;
• тяжелая почечная недостаточность при отсутствии возможности гемофильтрации или диализа;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелые нарушения свертываемости крови;
• лактацидоз;
• гипергидратация, декомпенсированная сердечная недостаточность и гипотоническая дегидратация;
• нестабильные состояния (например, тяжелые посттравматические состояния, декомпенсированный сахарный диабет, острая фаза шока, острая фаза инфаркта миокарда, тяжелый метаболический ацидоз, тяжелый сепсис, гиперосмолярная кома);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к яичным или соевым белкам, аминокислотам, компонентам контейнера или к любому из активных или вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью у пациентов с отеком легких или сердечной недостаточностью. Следует тщательно контролировать баланс жидкости; у пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно контролировать водно-электролитный баланс.

Данные, полученные из клинических исследований

Данные, представленные в этом разделе основаны на результатах 5 плацебо контролируемых исследований (ATHENA, EUR1DIS, ADONIS, ERATO и DAFNE), в которых дронедарон принимался пациентами с мерцанием и трепетанием предсердий. В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.

Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 месяцев, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 месяцев.

Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.

В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8% пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2% пациентов против 1,8% пациентов при приеме плацебо).

Перечисленные ниже нежелательные явления даны в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень частые: (≥10%); частые: (≥1% -<10%); нечастые: (≥0,1% - <1%); редкие: (≥0,01% - <0,1%); очень редкие: (<0,01%) (включая отдельные случаи), частота не известна: (по имеющимся данным нельзя установить частоту встречаемости побочного эффекта).

Нарушения со стороны сердца

Частые: Брадикардия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечастые: Дисгевзия (извращение вкуса).

Редкие: Агевзня (утрата вкусовой чувствительности).

Нарушения со стороны ЖКТ

Частые: Диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: Сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд.

Нечастые: Эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.

Общие

Частые: Повышенная утомляемость, слабость.

Со стороны лабораторных показателей

Очень частые: Удлинение интервала QTc (> 450 мс у мужчин, > 470 мс у женщин) (у 27.6% пациентов при приеме дронедарона и у 18.7% пациентов при приеме плацебо).

Повышение концентрации креатинина плазмы крови на >10% на пятый день после начала лечения, достигающее плато к 7 дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированнием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.

Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата:

Нарушения со стороны сердца

Частота не известна: сердечная недостаточность (нельзя исключить с взаимосвязь с приемом дронедарона, хотя сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением Оликлиномель N8-800 или возникать при введении препарата.

Нежелательные реакции по данным клинических исследований

Проводилось три клинических исследования в отношении препарата Оликлиномель N8-800 для оценки простоты использования, безопасности и эффективности коррекции алиментарной недостаточности. По совокупности данных (64 пациента), полученных в трех исследованиях, были выявлены следующие нежелательные реакции, связанные с применением препарата:

* В исследованиях участвовало 64 пациента, получавших Оликлиномел. Учитывая ограниченное количество пациентов, оценки частоты появления нежелательных реакций приводятся только для ознакомительных целей.

Нежелательные реакции по данным постмаркетинговых исследований:

Со стороны нервной системы: тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, рвота, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня ферментов печени, гепатит, холестаз, желтуха, повышение билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, повышенная потливость (гипергидроз).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: скелетномышечная боль, боль в спине, боль в грудной клетке, боль в конечностях, мышечный спазм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: флебит в месте введения катетера, отек в месте введения, локализованный отек, периферический отек, лихорадка, ощущение жара, гипертермия, беспокойство, воспаление.

Лабораторные, инструментальные и прочие данные: гипергликемия, повышение уровня глюкозы в крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach)), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКr) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмнков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмнков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антнаритмиков II класса).

У животных в зависимости от используемой экспериментальной модели дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм. Удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ, QT, при этом, не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интервалов QTc (QT, корректированного по формуле Bazett), HVи QRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения от частоты сердечных сокращений. Дронедарон снижает артериальное давление, сократимость миокарда (dP/dt макс) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.

Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета₁- и бета₂-адренергические рецепторы реакции на нзопротеренол.

У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза/сут и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR и QTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза/сут продолжительность интервала QTc не превышала 500 мс.

Уменьшение риска госпитализации и смерти по поводу сердечно-сосудистых заболеваний

При приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензина II рецепторов антагонисты, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), диуретики) снижает на 24.2 % риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия >50 мм или фракцию выброса левого желудочка менее 0.40. В частности дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30%, внезапной смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми причинами, на 59.5% и смертности от инсульта на 38.3%.

Поддержание синусового ритма

Дронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 месяцев на 55% и в течение 12 месяцев на 25% по сравнению с плацебо.

Влияние на частоту сердечных сокращений

При постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 месяцев) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14 день лечения уменьшается ЧСС в покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин.) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин.). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контроль ЧСС.

У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии, последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у не получающих дронедарон пациентов.

Трехкомпонентная смесь предназначена для поддержания белкового и энергетического обмена. Источником органического азота служат L-аминокислоты, в качестве источника энергии выступают декстроза и жирные кислоты. Состав, не содержащий электролитов, позволяет назначать их индивидуально в зависимости от потребностей больного.

Раствор аминокислот содержит 15 L-аминокислот (включая 8 незаменимых аминокислот), которые при в/в введении попадают непосредственно в системный кровоток (т.е. полностью биодоступны). Аминокислоты играют как структурную, так и регуляторную роль в организме. Они требуются для синтеза белков, а также являются источником энергии. Аминокислоты метаболизируются в печени, небольшое количество может выводиться почками в неизменном виде. Азотсодержащие продукты распада при метаболизме аминокислот превращаются в мочевину и выводятся из организма почками.

Источником углерода является декстроза. Декстроза (глюкоза), участвует в метаболизме всех клеток организма, и представляет собой основной источник энергии. Глюкоза может накапливаться в организме в виде гликогена (преимущественно в печени и скелетных мышцах). Глюкоза также способна превращаться в жирные кислоты и сохраняться в виде триглицеридов в жировой ткани. Концентрация циркулирующей глюкозы в крови регулируется взаимодействием гормонов инсулина и глюкагона при участии, в меньшей степени, катехоламинов, гормона роста и ГКС гормонов. Жирные кислоты (липиды) являются важным источником энергии. Человеческий организм не может синтезировать омега-6 или омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, поэтому необходимо их присутствие в рационе питания. Жирные кислоты также являются важным субстратом для строительства мембран, предшественниками биоактивных молекул (например, простагландинов), а также регулируют экспрессию генов. Умеренное содержание эссенциальных жирных кислот (ЭЖК) в смеси повышает содержание высших производных ЭЖК в организме, восполняя их дефицит.

Оливковое масло, входящее в состав препарата, содержит значительное количество альфа-токоферола, который в сочетании с небольшим количеством полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот (ПНЖК), способствует выработке витамина Е в организме и снижает перекисное окисление липидов. Содержание азота (аминокислоты L-ряда) в препарате и энергетические субстраты (декстроза и триглицериды) позволяют поддерживать адекватный азотно/энергетический баланс. Азот и энергетические субстраты требуются для нормального функционирования всех клеток организма и являются важными компонентами при синтезе белков, росте, заживлении ран, поддержании функции иммунной и мышечной систем, а также участвуют во множестве других типов клеточной активности.

Всасывание

При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при «первом прохождении» через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2-4 раза. После приема внутрь с пищей C_max дронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутил метаболита) достигается в течение 3-6 ч. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день, равновесная плазменная концентрация достигается за 4-8 дней лечения и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2.6-4.5. Среднее значение C_max дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения C_max и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2.5-3 раза.

Распределение

Связь белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98% и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.

Метаболизм

Дронедарон интенсивно метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилироваиня с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона- Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3-10 раз меньше, фармакодинамической активности дронедарона.

Выведение

После приема внутрь примерно 6% меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется) и 84% выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130-150 л/час. Конечный T_1/2 дронедарона - около 25-30 ч, а его N-дебутилметаболита - около 20-25 ч. У пациентов после окончания приема дронедарона по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетнка дронедарона у пациентов с мерцательной аритмией не отличается от таковой, у здоровых добровольцев. Основные источники вариабельности плазменных концентраций дронедарона (возраст, пол, масса тела, сопутствующий прием слабых и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4) влияют на его плазменные концентрации довольно слабо (изменяют менее чем в 2 раза).

Пол

Плазменные концентрации дронедарона у женщин в среднем на 30% выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, плазменные концентрации дронедарона на 23% выше, чем у пациентов моложе 65 лет.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени плазменные концентрации общего и несвязанного дронедарона возрастают в 1.3 и 2 раза, соответственно, а активного метаболита — уменьшаются в 1.6—1.9 раз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дронедарона не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе и с тяжелыми поражениями почек, изменений показателей фармакокинетикн не отмечалось, что связано с очень незначительным выведением дронедарона через почки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Компоненты эмульсии для инфузий (аминокислоты, глюкоза, липиды) распределяются, метаболизируются и выводятся из организма точно также, как при их раздельном назначении. Фармакокинетические свойства аминокислот, вводимых в/в, в основном совпадают со свойствами аминокислот, поступающих при естественном (пероральном) питании (однако, в этом случае полученные из пищевых белков аминокислоты проходят через печень, прежде чем попасть в системный кровоток).

Распределение

Компоненты лекарственной формы распределяются по всем клеткам организма.

Метаболизм

Аминокислоты, декстроза и триглицериды метаболизируются во всех клетках организма. Декстроза и триглицериды метаболизируются с образованием оксида углерода.

Выведение

Азотсодержащие продукты распада метаболизируются в печени и выводятся почками в виде мочевины. Диоксид углерода выводится легкими. Скорость элиминации частиц липидной эмульсии зависит от их размеров. Мелкие липидные частицы выводятся медленнее, но быстрее расщепляются под действием липопротеинлипазы. Размер частиц липидной эмульсии в смеси препарата Оликлиномель N8-800 приближается по размеру к хиломикронам, поэтому они имеют одинаковую скорость элиминации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика препарата не исследовалась у особых групп пациентов или при особых состояниях.

Беременность

Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Мультак у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект.

Беременным прием препарата Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины детородного возраста во время приема препарата Мультак должны применять надежные методы контрацепции.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечения препаратом Мультак в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат Мультак.

В настоящее время отсутствуют достоверные данные о применении препарата у беременных и кормящих женщин.

В подобных случаях врач для принятия решения должен оценить соотношение риска для плода/ребенка и пользы для матери при применении препарата.

Противопоказан детям до 2-х лет.

Дети в возрасте старше 2 лет:

Средняя потребность в органическом азоте составляет 0.35-0.45 г/кг/сут (приблизительно 2-3 гаминокислот/кг/сут).

Энергетические потребности варьируют в зависимости от возраста, состояния пациента и интенсивности катаболических процессов. В среднем они составляют 60-110 ккал/кг/сут.

Доза зависит от количества жидкости, поступившей в организм и суточной потребности белка. При этом следует принимать во внимание состояние водного обмена.

Противопоказан детям до 2 лет.

Особые указания к использованию в педиатрии

При подборе дозы следует ориентироваться на возраст ребенка, белковую и энергетическую потребность, а также на заболевание. При необходимости следует добавить энтерально белки и/или энергетические компоненты (углеводы, липиды).

При парентеральном питании у детей старше 2 лет целесообразно выбирать объем контейнера в соответствии с суточной дозой.

Требуется добавление витаминов и микроэлементов в дозах, всегда использующихся в педиатрии.

Максимальная суточная доза составляет 100 мл/кг массы тела (что эквивалентно 2.2 г аминокислот, 8 гдекстрозы и 2 г липидов на кг массы тела). Как правило, не следует превышать дозу 3 г/кг/сут аминокислот и/или 17 г/кг/сут декстрозы и/или 3 г/кг/сут липидов за исключением особых случаев.

Максимальная скорость инфузий: скорость инфузий не должна превышать 3 мл/кг/ч, т.е. не более 0.06 г аминокислот, 0.24 г декстрозы и 0.06 г липидов на 1 кг массы тела/ч.

Пациенты с развившейся или усилившейся хронической сердечной недостаточностью во время приема дронедарона

Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу. Имеются ограниченные данные о развитии или усугублении на фоне лечения препаратом Мультак течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с мерцанием/трепетанием предсердий. В случае развития или усиления симптомов хронической сердечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении приема препарата Мультак.

Нарушение водно-электролитного баланса

Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические средства могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, любая степень дефицита ионов калия или магния должна быть скорректирована до начала и во время лечения препаратом Мультак.

Повышение концентрации креатинина в плазме крови

После начала приема дронедарона плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0.1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения и достигает плато к 7 дню и является обратимым после отмены препарата. Если в этот временной период при приеме дронедарона происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на «плато», то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.

Удлинение интервала QT

Фармакологическое действие дронедарона может вызывать изменения на ЭКГ, такие как умеренное удлинение интервала QT (связанное с удлинением периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием дронедарона и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом Мультак рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥ 500 мс прием дронедарона должен быть прекращен (см. раздел «Противопоказания»).

Результаты клинического изучения показали, что дронедарон обладает слабо выраженным проаритмогенным действием. В клиническом исследовании ATHENA наблюдалось снижение показателя смертности по причине нарушении ритма сердца (см. раздел «Фармакодинамика»). Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность развития проаритмогенного действия в отдельных случаях, особенно при одновременном применении препаратов, способствующих возникновению аритмии и/или нарушений водно-электролитного баланса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось, однако, исходя из фармакодинамнческнх свойств дронедарона, нет оснований предполагать, что он может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Не вводить препарат через периферическую вену.

Инфузию следует немедленно прекратить, как только появляются какие-либо симптомы аллергической реакции (такие как лихорадка, тремор, кожная сыпь, нарушение дыхания).

Избыточное добавление кальция и фосфора может привести к формированию кальциево-фосфорных преципитатов, которые могут привести к васкулярной окклюзии.

При использовании внутривенных катетеров для парентерального питания могут возникать инфекции и сепсис при недостаточном уходе за катетером, вследствие иммуносупрессивного влияния заболевания, препаратов и парентеральных лекарственных форм. Ангиогенный сепсис является осложнением, которое может возникнуть у пациентов, получающих парентеральное питание.

Тщательная оценка симптоматики и лабораторных показателей в динамике на предмет появления лихорадки/озноба, лейкоцитоза, технических осложнений со стороны устройства доступа и гипергликемии могут позволить распознать инфекцию на раннем этапе. Пациенты, которым требуется парентеральное питание, часто предрасположены к инфекционным осложнениям из-за недостатка питательных веществ и/или вследствие состояния, обусловленного основным заболеванием. Частоту септических осложнений можно снизить путем строгого соблюдения правил асептики при постановке катетера, во время ухода за ним, а также путем контроля соблюдения стерильности самого препарата для парентерального питания.

Сниженная способность элиминировать из кровяного русла липиды, содержащиеся в препарате Оликлиномель N8-800, может вызвать синдром жировой перегрузки, который является следствием передозировки или возникает в начале инфузий, и сопровождается внезапным ухудшением состояния пациента. "Синдром жировой перегрузки" характеризуется гиперлипидемией, лихорадкой, жировой инфильтрацией печени, нарушением функции печени, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, расстройствами коагуляции и комой и может потребовать госпитализации пациента. Все указанные симптомы обратимы, если приостановить введение липидной эмульсии.

Возобновление питания у сильно истощенных пациентов может приводить к развитию синдрома возобновленного кормления, который характеризуется внутриклеточным повышением уровней калия, фосфора и магния, в связи с усилением процессов анаболизма. Также могут развиться дефицит тиамина и задержка жидкости. Предупреждение развития подобных осложнений осуществляется посредством тщательного и регулярного мониторинга и постепенного повышения приема питательных веществ, не допуская избыточного питания. Возникновение этого синдрома описано на фоне применения подобных Оликлиномелю N8-800 препаратов.

Не объединяйте контейнеры между собой. Подобные действия могут привести к развитию воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из первичного контейнера.

Использовать препарат только в том случае, если контейнер не поврежден и не нарушена целостность перегородок между камерами (т.е. содержимое трех камер не было смешано), при этом растворы аминокислот и декстрозы должны быть прозрачными, бесцветными или светло-желтого цвета, а липидная эмульсия -гомогенной, белого или почти белого цвета. Препарат предназначен только для однократного применения.

Препарат рекомендуется использовать непосредственно после вскрытия контейнера. Не следует хранить содержимое контейнера для следующей инфузии.

Предупреждения

При применении препаратов Оликлиномель описано появление экстравазаций. Электролиты, микроэлементы, витамины и прочие лекарственные препараты могут быть добавлены в случае необходимости в одну из трех камер или в тройную смесь. Перед добавлением необходимо проверить совместимость вводимых лекарственных препаратов и компонентов смеси, а также стабильность конечного раствора, полученного после добавления вышеуказанных компонентов. При введении дополнительных веществ следует определить их дозы (в зависимости от потребности) и рассчитать осмолярность получаемого раствора до начала инфузии. В течение всего курса лечения необходимо проводить мониторинг водного-электролитного баланса, осмолярности плазмы, содержания триглицеридов в плазме, кислотно-основного равновесия, содержания глюкозы в крови, функции печени и почек, а также числа форменных элементов крови, включая количество тромбоцитов и параметры свертывания крови. Концентрация сывороточных триглицеридов во время инфузии не должна превышать 3 ммоль/л. Их концентрацию следует измерять не ранее, чем через 3 ч после начала инфузии. При применении препаратов Оликлиномель описано повышение уровня ферментов печени и появление холестаза.

Метаболические осложнения могут возникать в случае, если введение питательных веществ не адаптировано к потребностям пациента или метаболическая емкость какого-либо компонента рациона определена не точно. Метаболические нежелательные явления могут возникать при введении неадекватного или чрезмерного количества препарата или при неадекватном составе конечной смеси для удовлетворения специфических потребностей пациента.

Концентрации триглицеридов в плазме и способность организма элиминировать липиды необходимо оценивать регулярно. Если выявлены признаки нарушения метаболизма липидов, клинически целесообразно проводить мониторинг концентрации триглицеридов в плазме.

В случае возникновения гипергликемии следует скорректировать скорость инфузий Оликлиномель N8-800 и/или назначить инсулин. Коррекцию нарушений водного и электролитного баланса, а также метаболических нарушений нужно провести до начала инфузий.

При применении препаратов Оликлиномель описано возникновение азотемии. Кроме того, следует проводить регулярные клинические и лабораторные обследования в следующих случаях:

• при нарушениях метаболизма аминокислот;
• при печеночной недостаточности - из-за риска появления или усиления неврологических расстройств, связанных с гипераммониемией;
• при почечной недостаточности, особенно если имеется гиперкалиемия; риск появления или усиления метаболического ацидоза и гиперазотемии при отсутствии возможности провести гемофильтрацию или диализ;
• метаболический ацидоз: введение углеводов не рекомендуется при наличии лактат-ацидоза;
• сахарный диабет: контроль концентрации глюкозы, глюкозурии, кетонурии и, по возможности, коррекции дозы инсулина;
• нарушения свертывания крови;
• анемия;
• гиперлипидемия (т.к. в эмульсии присутствуют липиды).

При длительном применении (несколько недель) следует внимательно контролировать показатели крови и коагулограмму.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо.

Дронедарон метаболнзируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика») и является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2B6.

Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов и дигоксином.

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БМКК (включая урежающне ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.

Влияние других лекарственных средств на препарат Мультак

Лекарственные средства, способные вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальных тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» — такие как нейролептики, являющиеся производными фенотиазина, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин, отдельные макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III классов.

Имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия. Одновременный прием этих препаратов совместно с препаратом Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромгщин, нефазодон.

Курсовой прием 200 мг кетоконазола в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола, также как и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как итраконазол, ворнконазол, рнтонавир, кларитромицин, нефазодон.

Умеренные или слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: БМКК

БМКК являются субстратами и/или умеренными ингибиторами изофермента ЗА4. Более того, БМКК, урежающие сердечный ритм (такие как верапамил, днлтназем), имеют потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Курсовой прием дилтиазема (240 мг дважды в день), верапамила (240 мг 1 раз в день) и нифедипина в пролонгированной форме (20 мг дважды в день) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в 1.7, 1.4 и 1.2 раза, соответственно. Системная экспозиция БМКК также увеличивалась при приеме дронедарона (400 мг дважды в день) (верапамила в 1.4 раза и нисолдипина в 1.5 раза). В клинических исследованиях не наблюдалось фармакодинамического взаимодействия при совместном применении дронедарона и БМКК, урежающими сердечный ритм.

Однако, учитывая фармакокннетнческое взаимодействие и возможное фармакодннамнческое взаимодействие (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы), следует соблюдать осторожность при комбинированном применении дронедарона и БМКК, угнетающих синусовый и атрновентрикулярный узел, таких как верапамил и дилтиазем. Лечение этими препаратами должно начинаться с низких доз и постепенное увеличение дозы должно проводиться только под контролем ЭКГ. У пациентов, которые уже получают БМКК во время начала лечения дронедароном, необходим контроль ЭКГ и, при необходимости, следует уменьшить дозу БМКК.

Эритромицин

Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 также, по-видимому, увеличивают системную экспозицию дронедарона. Курсовой прием эритромицина (500 мг 3 раза в день в течение 10 дней) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в равновесном состоянии в 3.8 раз.

Индукторы изофермента CYP3A4: рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин; трава Зверобоя продырявленного.

Рифампицин (600 мг один раз в день) сжигал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительного воздействия на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение рифампицина и других потенциальных индукторов изофермента CYP3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава Зверобоя продырявленного, так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Влияние препарата Мультак на другие лекарственные средства

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Дронедарон может увеличить системную экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы поскольку они являются субстратами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию симвастатина и симвастатиновой кислоты в 4 и 2 раза, соответственно. Предполагается, что дронедарон может также увеличивать системную экспозицию ловастатина, аторвастатина и правастатина в той же степени, что и симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и аторвастатина (системная экспозиция аторвастатина увеличивалась в 1.7 раз). В клинических исследованиях не было получено данных о значимом взаимодействии дронедарона с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и статинов, которые переносятся с помощью ТПОА, таких как росувастатин (1.4 кратное увеличение системной экспозиции росувастатина).

Учитывая то, что большие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают риск развития миопатии, следует соблюдать осторожность при одновременном прнменении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротенна, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин и проводить постоянное наблюдение за пациентами на предмет клинических проявлений токсического поражения мышц. Следует применять более низкие начальные и поддерживающие дозы ингибиторов ГМГ-KoA-редуктазы в соответствии с рекомендациями в ннструкции по применению конкретного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Значимое взаимодействие дронедарона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, таких как флувастатин и розувастатин, маловероятно.

БММК (смотри выше)

Сиролимус, такролимус

Дронедарон может повышать плазменные концентрации сиролимуса и такролнмуса. При совместном применении с дронедароном рекомендован регулярный контроль их плазменных концентраций и соответствующая коррекция дозы сиролимуса и такролимуса.

Пероральпые контрацептивы

У здоровых женщин, получавших пероральные контрацептивы совместно с дронедароном (800 мг дважды в день) не отмечалось снижения концентраций этинилэстрадиола или левоноргестрела.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6

Бета-адреноблокаторы: метопролол, пропранолол

Дронедарон может повышать системную экспозицию бета-адреноблокаторов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у бета-адреноблокаторов имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1.6 раз и системную экспозицию пропранолола — в 1.3 раза. В клинических исследованиях при применении комбинации дронедарона с бета-адреноблокаторами более часто наблюдалась брадикардия.

Рекомендуется с осторожностью применять бета-адреноблокаторы совместно с дронедароном из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы). Начинать лечение бета-адреноблокаторами необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают бета-адреноблокаторы, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и при необходимости - корректировать дозу бета-адреноблокаторов.

Антидепрессанты

Поскольку дронедарон является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, то предполагается, что он слабо взаимодействует с антидепрессантами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6.

Взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин

Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2.5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Вследствие фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.

Другие субстраты Р-гликопротеина: доксорубицин, фексофенадин и талинолол

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин, и возможно его взаимодействие с доксорубицином, фексофенадином и талинололом, приводящее к повышению концентраций этих препаратов в сыворотке крови и усиление их фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Взаимодействие с субстратами изофермента CYP2C9: варфарином и лозартаном

Варфарин

Дронедарон (600 мг дважды в день) увеличивал в 1.2 раза концентрации S-варфарнна, не влияя на концентрации R-варфарина, и только в 1.07 раз увеличивал MHO(международное нормализованное отношение).

Лозартан

Не было отмечено никакого взаимодействия дронедарона с лозартаном и, поэтому взаимодействие дронедарона с другими антагонистами рецепторов ангиотензнна II маловероятно.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом изофермента CYP1A2)

Дронедарон в дозе 400 мг дважды в день не вызывал повышения системной экспозиции теофиллина в состоянии достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Взаимодействие с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2)

Не наблюдалось взаимодействия дронедарона с метформином (субстратом ПОК1 иПОК2).

Взаимодействие с омепразолом (субстратом CYP2C19)

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и омепразолом (субстратом CYP2C19).

Взаимодействие с клопидогрелом

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и клопидогрелом.

Другая информация

Пантопразол (40 мг 1 раз в день), препарат, повышающий рН желудка и не влияющий на изоферменты системы цитохрома Р450, не оказывал значимого воздействия на фармакокинетнку дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор изофермента CYP3A4)

Прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к 3-кратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому следует предупредить пациентов, чтобы они отказались от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата Мультак.

Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с в/в растворами, содержащими кальций, из-за риска образования осадка цефтриаксон-кальциевой соли.

Оликлиномель N7-1000Е содержит витамин К, входящий в состав липидной эмульсии. При применении препарата в рекомендованных дозах нет оснований полагать, что витамин К может каким-либо образом повлиять на эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

Эмульсию для инфузий не следует вводить до, одновременно или после введения препаратов крови через один и тот же катетер из-за возможности псевдоагглютинации.

Если забор крови производится до того, как липиды элиминировались из плазмы (обычно полное выведение липидов происходит через 5-6 ч после прекращения введения эмульсии), то содержащиеся в эмульсии липиды могут изменить концентрацию билирубина и гемоглобина, вызвать отклонение от нормы ЛДГ, изменить степень насыщения кислородом.

Учитывая, что в состав препарата Оликлиномель N7-1000Е входит калий и с целью предупреждения развития гиперкалиемии особое внимание следует уделить пациентам, одновременно принимающим калийсберегающие диуретики(например, амилорид, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы АПФ и иммунодепрессанты циклоспорин и такролимус.

Перед добавлением других лекарственных препаратов или средств в одну из трех камер или готовую смесь необходимо проверить совместимость вводимых веществ с компонентами препарата, а также стабильность получившейся смеси (в особенности липидной эмульсии). Несовместимость может быть вызвана такими факторами, как повышенная кислотность (низкие значения рН) или несоответствующие концентрации бивалентных катионов (Са²⁺ и Mg²⁺), которые могут дестабилизировать липидную эмульсию.

Также стоит заблаговременно проверить совместимость с компонентами препарата растворов, вводимых одновременно через один и тот же катетер.

Избыточное добавление железа к препарату может привести к дестабилизации липидной эмульсии. Железо не следует добавлять к препарату, если стабильность препарата не подтверждена.

Избыточное добавление кальция и фосфора может привести к формированию кальциево-фосфорных преципитатов, которые могут привести к окклюзии сосудов.

Симптомы

При передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и других, см. раздел «Побочное действие»).

Лечение

В случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать ЧСС и артериальное давление. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.

Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.

Симптомы: в случае неправильного применения препарата (передозировка, неправильный путь введения и/или превышение рекомендуемой скорости введения) могут возникнуть признаки гиперволемии и ацидоза. Чрезвычайно быстрое введение растворов для полного парентерального питания, включая Оликлиномель N8-800, может приводить к тяжелым и фатальным последствиям.

Возможно развитие гипергликемии, глюкозурии и гиперосмолярного синдрома, если скорость введения декстрозы превышает ее клиренс. В случае передозировки и/или при превышении рекомендуемой скорости введения могут возникать: тошнота, рвота, озноб, электролитный дисбаланс. В таких ситуациях следует немедленно прекратить инфузию.

Лечение: в тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ, гемофильтрация или гемодиафильтрация.

Сниженная способность элиминировать липиды из кровяного русла может вызвать синдром жировой перегрузки, все проявления которого обычно являются обратимыми после прекращения введения препарата.