Анафранил СР и Валсафорс

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у больных, получающих стандартную терапию, в т.ч. диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами (не одновременно). Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным.

Внутрь взрослым - по 25-50 мг 2-3 раза/сут; детям в зависимости от возраста - 25-50 мг/сут. Взрослым в/м 25-100 мг/сут, в/в капельно 50-75 мг 1 раз/сут.

Максимальные дозы: при приеме внутрь взрослым амбулаторно - 250 мг/сут, в условиях стационара - 300 мг/сут; детям старше 10 лет - 3 мг/кг/сут, но не более 200 мг/сут.

Принимать таблетки внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз/сут. Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 недель лечения; максимальный эффект отмечается через 4 недели. Тем больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза может быть увеличена до 160 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Максимальная суточная доза составляет 320 мг.

Больным с нарушением функции почек или больным с печеночной недостаточностью, не сопровождающейся холестазом, изменений дозы препарата не требуется.

Валсафорс может назначаться также совместно с другими антигипертензивными средствами.

При хронической сердечной недостаточности

Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 2 раза/сут. Возможно постепенное увеличение дозы до 80 мг 2 раза/сут, при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 320 мг, разделенная на 2 приема.

У пациентов, одновременно получающих диуретики, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходим регулярный контроль функции почек, АД. При появлении клинических признаков артериальной гипотензии, необходимо уменьшить дозы.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, при соблюдении диеты с ограничением натрия, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), печеночная недостаточность на фоне обструкции желчевыводящих путей, почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин), гемодиализ, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, повышенная утомляемость, тремор, головная боль, миоклонус, нарушения зрения; редко - нарушения вкусовых ощущений, ощущение жара, мидриаз, дезориентация, галлюцинации (наиболее вероятны у пациентов пожилого возраста и при болезни Паркинсона), состояние тревоги, ажитация, нарушения сна, мания, гипомания, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, зевота, кошмарные сновидения, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, делирий, нарушения речи, парестезии, нарушения мышечного тонуса, шум в ушах, судороги, атаксия; в отдельных случаях - усиление психотических симптомов, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - постуральная гипотензия, синусовая тахикардия, изменения ЭКГ, пальпитация, аритмии, повышение АД; в отдельных случаях - изменения ЭЭГ, нарушения сердечной проводимости.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, сухость во рту, запор; редко - рвота, неприятные ощущения в животе, диарея, анорексия, повышение активности трансаминаз; в отдельных случаях - гепатит, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: часто - нарушения либидо и потенции, галакторея, увеличение грудных желез; в отдельных случаях - синдром неадекватной секреции АДГ, отеки.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - усиление потоотделения; в отдельных случаях - повышение температуры тела.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение, в т.ч. постуральное, вертиго; нечасто - бессонница; иногда - обморок (при применении после перенесенного инфаркта миокарда).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД и ортостатическая гипотензия; иногда (при применении после перенесенного инфаркта миокарда) - сердечная недостаточность.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - снижение либидо; очень редко - нарушение функции почек.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь и васкулит.

Со стороны лабораторных параметров: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение сывороточного азота мочевины; часто - гиперкалиемия.

Прочие: часто - общая слабость; нечасто - отеки, астения, повышенная утомляемость.

Антидепрессант из группы трициклических соединений. Действие препарата связывают со стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в ЦНС за счет угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. В большей степени влияет на захват серотонина; этим, по-видимому, обусловлена его эффективность при лечении навязчиво-компульсивных нарушений. Антидепрессивный эффект наступает относительно быстро (на первой неделе лечения). Обладает адреноблокирующей (преимущественно альфа₁), холиноблокирующей и антигистаминной активностью.

Психостимулирующее действие кломипрамина выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативный эффект - слабее, чем у амитриптилина.

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Оказывает антагонистическое действие избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса. После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимум снижения АД достигается в пределах 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

После приема внутрь или в/м введения всасывается быстро и полностью. C_max в плазме достигается через 1.5-4 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы - 97.6%. V_d - 12 л. Подвергается интенсивному метаболизму с образованием активного метаболита десметилкломипрамина.

T_1/2 в конечной фазе составляет 21 ч. Выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного вещества, через кишечник - в виде метаболитов.

После приема препарата внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%.

Фармакокинетическая кривая имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т_1/2α - < 1 ч и Т_1/2β - около 9 ч).

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз/сут кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. V_d в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч).

Количество валсартана, который выводится с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Больные пожилого возраста

У некоторых больных пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако, не было показано какой-либо клинической значимости этого.

Больные с нарушением функции почек

Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана, что и следовало ожидать, учитывая, что для данного вещества почечный клиренс составляет только 30% от величины общего клиренса. Поэтому у больных с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Больные с нарушением функции печени

Около 70% от величины всосавшейся дозы препарата выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется корректировки дозы препарата.

Противопоказан к применению в I триместре беременности. Не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения кломипрамина при беременности у человека не проводилось.

Кломипрамин в небольшом количестве выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не рекомендуется для приема внутрь детям в возрасте до 6 лет, парентерально - детям до 12 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью применяют у пациентов с пониженным судорожным порогом; при тяжелых заболеваниях печени или почек; в период лечения стероидными гормонами; при феохромоцитоме и нейробластоме из-за риска развития гипертонического криза; при гипертиреоидизме; сахарном диабете (требуется коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов).

Перед началом лечения необходим контроль АД, в период лечения рекомендуется контроль картины периферической крови, при длительной терапии - контроль функций сердца и печени.

Кломипрамин можно применять не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная терапию с минимальной дозы. Не следует применять одновременно с симпатомиметическими средствами, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином; с хинидиноподобными антиаритмическими препаратами. При одновременном применении кломипрамина с алпразоламом или дисульфирамом требуется уменьшение дозы кломипрамина.

Пациентам с тенденцией к суициду в начальном периоде лечения необходим постоянный врачебный контроль.

Использование электрошока на фоне применения кломипрамина возможно только по строгим показаниям и при тщательном наблюдении врача.

При внезапном прекращении лечения возможно развитие синдрома отмены.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Не рекомендуется для приема внутрь детям в возрасте до 6 лет, парентерально - детям до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Дефицит в организме натрия и/или сниженный ОЦК

У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Валсафорсом может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия.

Перед началом лечения следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем уменьшения дозы диуретика. В случае развития артериальной гипотензии, пациента следует уложить на спину, и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После того, как АД стабилизируется, лечение можно продолжать.

Стеноз почечной артерии

Учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей.

Нарушения функции почек

Больным с нарушением функции почек не требуется корректировки дозы препарата. Однако, при выраженных нарушениях (КК менее 10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность.

Нарушения функции печени

У больных с печеночной недостаточностью не требуется корректировки дозы препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, однако у больных с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении препарата этим больным следует соблюдать особую осторожность.

Хроническая сердечная недостаточность

Вследствие угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка степени нарушения функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами

При назначении Валсафорса, также как и других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, гипотензивного действия, угнетения дыхания.

При одновременном применении со средствами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении кломипрамин может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие антиадренергических средств, влияющих на нейрональную передачу возбуждения (гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы).

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) возможно повышение уровня кломипрамина в плазме крови, снижение порога судорожной готовности и развитие судорог. Комбинация с тиоридазином может приводить к возникновению тяжелых аритмий.

Возможно уменьшение концентрации кломипрамина в плазме крови вследствие индукции микросомальных ферментов печени под действием барбитуратов.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, генерализованные судороги, делирий и кома.

При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. флуоксетина и флувоксамина) возможно усиление действия на серотониновую систему. Флуоксетин и флувоксамин могут повышать концентрацию кломипрамина в плазме крови, что сопровождается развитием соответствующих побочных эффектов.

Кломипрамин может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адрено- и симпатомиметических средств (эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина), в т.ч., когда эти вещества входят в комбинацию с местными анестетиками.

При одновременном применении с адеметионином описан случай развития серотонинового синдрома; с вальпроатом натрия - описан случай повышения концентрации в плазме крови кломипрамина и его метаболита дезметилкломипрамина.

Имеется сообщение о повышении концентрации в плазме крови кломипрамина и его главного метаболита (дезметилкломипрамина) при одновременном применении с карбамазепином.

При одновременном применении с пароксетином повышается концентрация в плазме крови кломипрамина его метаболита S-дезметилкломипрамина, по-видимому, в связи с ингибированием изофермента CYP2D6 .

При одновременном применении с циметидином возможно повышение концентрации кломипрамина в плазме крови вследствие ингибирования микросомальных ферментов печени под влиянием циметидина.

Описан случай увеличения концентрации кломипрамина в плазме крови, что обусловлено ингибированием изоферментов CYP3A3/4 под влиянием эритромицина.

При одновременном применении с эстрогенами возможно нарушение метаболизма кломипрамина.

Возможно усиление действия этанола, особенно в течение первых нескольких дней терапии кломипрамином.

Клинически значимого взаимодействия с такими лекарственными средствами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид не выявлено.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома Р450.

Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, не выявлено какого-либо значимого взаимодействия с диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При выраженном снижении АД - в/в введение физиологического раствора. Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.