Анафранил СР и Платинол

В монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей: герминогенные опухоли женщин и мужчин, рак яичников и яичка, рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак шейки матки (в т.ч. в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей: остеосаркома, меланома, нейробластома, рак пищевода.

Внутрь взрослым - по 25-50 мг 2-3 раза/сут; детям в зависимости от возраста - 25-50 мг/сут. Взрослым в/м 25-100 мг/сут, в/в капельно 50-75 мг 1 раз/сут.

Максимальные дозы: при приеме внутрь взрослым амбулаторно - 250 мг/сут, в условиях стационара - 300 мг/сут; детям старше 10 лет - 3 мг/кг/сут, но не более 200 мг/сут.

Повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л); выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушения слуха; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, повышенная утомляемость, тремор, головная боль, миоклонус, нарушения зрения; редко - нарушения вкусовых ощущений, ощущение жара, мидриаз, дезориентация, галлюцинации (наиболее вероятны у пациентов пожилого возраста и при болезни Паркинсона), состояние тревоги, ажитация, нарушения сна, мания, гипомания, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, зевота, кошмарные сновидения, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, делирий, нарушения речи, парестезии, нарушения мышечного тонуса, шум в ушах, судороги, атаксия; в отдельных случаях - усиление психотических симптомов, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - постуральная гипотензия, синусовая тахикардия, изменения ЭКГ, пальпитация, аритмии, повышение АД; в отдельных случаях - изменения ЭЭГ, нарушения сердечной проводимости.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, сухость во рту, запор; редко - рвота, неприятные ощущения в животе, диарея, анорексия, повышение активности трансаминаз; в отдельных случаях - гепатит, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: часто - нарушения либидо и потенции, галакторея, увеличение грудных желез; в отдельных случаях - синдром неадекватной секреции АДГ, отеки.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - усиление потоотделения; в отдельных случаях - повышение температуры тела.

Со стороны нервной системы: редко - периферическая невропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); частота неизвестна - инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная невропатия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра, приобретенная цветовая слепота, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области желтого пятна.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц); частота неизвестна - глухота.

Со стороны пищеварительной системы: редко - воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, брадикардия, тахикардия; редко:инфаркт миокарда; очень редко - остановка сердца; частота неизвестна - тромболитическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), церебральный артериит, феномен Рейно, эмболия легочной артерии.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушение сперматогенеза.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия (после применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию); нечасто - острый лейкоз; частота неизвестна - кумбс-положительная гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции (покраснение и отек лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в легких, тахикардия, снижение АД); очень редко - крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь.

Инфекционные заболевания: часто - сепсис; частота неизвестна - инфекция (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона); нечасто - гипомагниемия; редко - гиперхолестеринемия; очень редко - повышение уровня железа в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение активности амилазы в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.

Прочие: частота неизвестна - алопеция, астения, недомогание, обезвоживание, мышечный спазм, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отек, боль, целлюлит, фиброз, некроз).

Антидепрессант из группы трициклических соединений. Действие препарата связывают со стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в ЦНС за счет угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. В большей степени влияет на захват серотонина; этим, по-видимому, обусловлена его эффективность при лечении навязчиво-компульсивных нарушений. Антидепрессивный эффект наступает относительно быстро (на первой неделе лечения). Обладает адреноблокирующей (преимущественно альфа₁), холиноблокирующей и антигистаминной активностью.

Психостимулирующее действие кломипрамина выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативный эффект - слабее, чем у амитриптилина.

Противоопухолевое средство, содержит платину. Механизм действия подобен действию алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функции нитей ДНК и образовании сшивок между ними.

После приема внутрь или в/м введения всасывается быстро и полностью. C_max в плазме достигается через 1.5-4 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы - 97.6%. V_d - 12 л. Подвергается интенсивному метаболизму с образованием активного метаболита десметилкломипрамина.

T_1/2 в конечной фазе составляет 21 ч. Выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного вещества, через кишечник - в виде метаболитов.

После быстрой в/в инфузии (15 мин - 1 ч) C_max цисплатина достигается немедленно после введения. При в/в инфузии в течение 6-24 ч концентрация цисплатина в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения. Связывание с белками плазмы (в виде метаболитов) составляет 90%.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. T_1/2 в начальной фазе составляет 25-49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек - 58-73 ч, при анурии - до 240 ч. Выводится почками, 27-43% через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 6 мес после введения.

Противопоказан к применению в I триместре беременности. Не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения кломипрамина при беременности у человека не проводилось.

Кломипрамин в небольшом количестве выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии цисплатином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

Не рекомендуется для приема внутрь детям в возрасте до 6 лет, парентерально - детям до 12 лет.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах.

С осторожностью применяют у пациентов с пониженным судорожным порогом; при тяжелых заболеваниях печени или почек; в период лечения стероидными гормонами; при феохромоцитоме и нейробластоме из-за риска развития гипертонического криза; при гипертиреоидизме; сахарном диабете (требуется коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов).

Перед началом лечения необходим контроль АД, в период лечения рекомендуется контроль картины периферической крови, при длительной терапии - контроль функций сердца и печени.

Кломипрамин можно применять не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная терапию с минимальной дозы. Не следует применять одновременно с симпатомиметическими средствами, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином; с хинидиноподобными антиаритмическими препаратами. При одновременном применении кломипрамина с алпразоламом или дисульфирамом требуется уменьшение дозы кломипрамина.

Пациентам с тенденцией к суициду в начальном периоде лечения необходим постоянный врачебный контроль.

Использование электрошока на фоне применения кломипрамина возможно только по строгим показаниям и при тщательном наблюдении врача.

При внезапном прекращении лечения возможно развитие синдрома отмены.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Не рекомендуется для приема внутрь детям в возрасте до 6 лет, парентерально - детям до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Применение цисплатина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цисплатином. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне лечения цисплатином необходим периодический осмотр невролога. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. Ототоксичность может быть более выражена у детей. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

До начала, в процессе и после лечения цисплатином необходим еженедельный контроль клинического анализа крови, почечных и печеночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.

Повторно цисплатин не следует применять до тех пор, пока концентрация креатинина сыворотки крови не снизится до значений <130 мкмоль/л, мочевины <250 мг/л; содержание тромбоцитов в крови не станет >100x10%, лейкоцитов >4,0х10%. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18 по 23 день после введения цисплатина. У большинства пациентов эти показатели восстанавливается к 39 дню. После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения АД следует применить эпинефрин, ГКС и антигистаминные препараты.

Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется регидратация (коллоидные растворы, 2 л в/в) с последующей гидратацией 2500 мл/м в течение 24 ч. При невозможности - форсированный диурез (с использованием, например, маннитола).

В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейксмогенных факторов развивается острый лейкоз.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

Противопоказано введение живой аттенуированной вакцины против желтой лихорадки на фоне применения цисплатина в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину.

Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения цисплатином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, гипотензивного действия, угнетения дыхания.

При одновременном применении со средствами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении кломипрамин может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие антиадренергических средств, влияющих на нейрональную передачу возбуждения (гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы).

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) возможно повышение уровня кломипрамина в плазме крови, снижение порога судорожной готовности и развитие судорог. Комбинация с тиоридазином может приводить к возникновению тяжелых аритмий.

Возможно уменьшение концентрации кломипрамина в плазме крови вследствие индукции микросомальных ферментов печени под действием барбитуратов.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, генерализованные судороги, делирий и кома.

При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. флуоксетина и флувоксамина) возможно усиление действия на серотониновую систему. Флуоксетин и флувоксамин могут повышать концентрацию кломипрамина в плазме крови, что сопровождается развитием соответствующих побочных эффектов.

Кломипрамин может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адрено- и симпатомиметических средств (эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина), в т.ч., когда эти вещества входят в комбинацию с местными анестетиками.

При одновременном применении с адеметионином описан случай развития серотонинового синдрома; с вальпроатом натрия - описан случай повышения концентрации в плазме крови кломипрамина и его метаболита дезметилкломипрамина.

Имеется сообщение о повышении концентрации в плазме крови кломипрамина и его главного метаболита (дезметилкломипрамина) при одновременном применении с карбамазепином.

При одновременном применении с пароксетином повышается концентрация в плазме крови кломипрамина его метаболита S-дезметилкломипрамина, по-видимому, в связи с ингибированием изофермента CYP2D6 .

При одновременном применении с циметидином возможно повышение концентрации кломипрамина в плазме крови вследствие ингибирования микросомальных ферментов печени под влиянием циметидина.

Описан случай увеличения концентрации кломипрамина в плазме крови, что обусловлено ингибированием изоферментов CYP3A3/4 под влиянием эритромицина.

При одновременном применении с эстрогенами возможно нарушение метаболизма кломипрамина.

Возможно усиление действия этанола, особенно в течение первых нескольких дней терапии кломипрамином.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В, контрастные вещества) может потенцировать его нефротоксическое действие.

При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

При одновременном применении петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.

При одновременном применении цисплатина и гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.

В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33% и нейротоксичность - усиливаться.

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию феномена Рейно.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.

Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Одновременное применение антигистаминных препаратов, фенотиазинов, тиоксантинов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон/шум в ушах).