Мультимакс и Тражента

Для системного применения: профилактика и лечение гипо- и авитаминоза витамина С; обеспечение повышенной потребности организма в витамине С в период роста, при беременности, лактации, при тяжелых нагрузках, переутомлении, в период реконвалесценции после длительных тяжелых заболеваний; в зимний период, при повышенном риске развития инфекционных заболеваний.

Для интравагинального применения: хронический или рецидивирующий вагинит (бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит), обусловленный анаэробной флорой (вследствие измененного рН влагалища); с целью нормализации нарушенной микрофлоры влагалища.

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии в качестве:

• монотерапии, при непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• комбинированной терапии с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, включая инсулин, в том случае, если при терапии этими препаратами не достигается адекватный гликемический контроль.

Применяют внутрь, в/м, в/в, интравагинально.

Для профилактики дефицитных состояний - 25-75 мг/сут, для лечения 250 мг/сут и более в разделенных дозах.

Для интравагинального применения используют препараты аскорбиновой кислоты в соответствующих лекарственных формах.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут. При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Препарат Тражента можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз препарата: при пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Для детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

• гипервитаминоз А и D;
• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• гиперчувствительность к линаглиптину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет).

С осторожностью:

• панкреатит в анамнезе;
• пациенты старше 80 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

Со стороны ЦНС: головная боль, чувство усталости, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: спазмы желудка, тошнота и рвота.

Аллергические реакции: описаны единичные случаи кожных реакций и проявлений со стороны дыхательной системы.

Со стороны мочевыделительной системы: при применении в высоких дозах - гипероксалурия и формирование почечных камней из оксалата кальция.

Местные реакции: при интравагинальном применении - жжение или зуд во влагалище, усиление слизистых выделений, гиперемия, отечность вульвы.

Прочие: ощущение жара.

В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных явлений при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте нежелательных явлений при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4.3%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3.4%). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением была гипогликемия: в случае применения тройной комбинации препаратов (линаглиптин + метформин + производное сульфонилмочевины) она наблюдалась у 22.9% пациентов, а в случае применения плацебо - у 14.8% пациентов.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, а также по результатам пострегистрационных наблюдений, представлены ниже в таблице (HP классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин 5 мг в качестве монотерапии 1 раз в день или в комбинированной терапии в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении

* на основании пострегистрационного наблюдения

** на основании данных о превышении нормы липазы более чем в 3 раза, полученных в клинических исследованиях

^# на основании данных, полученных в клиническом исследовании CARMELINA

¹ HP, наблюдавшиеся при применении в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины

² HP, наблюдавшиеся при применении в комбинации с инсулином

Комплекс витаминов, минералов и растительных компонентов создан для профилактики и лечения нарушений зрения. Укрепляет капилляры глаза, оказывает антиоксилантное действие, улучшает зрение в условиях как слабой, так и избыточной освещенности, а также при чрезмерных нагрузках на глаза.

Лютеин является главным пигментом желтого пятна, расположенного в центре сетчатой оболочки глаза и ответственного за остроту зрения.

Плоды черники содержат антоцианозиды, восстанавливающие светочувствительный пигмент родопсин, и таким образом улучшают адаптацию к различным уровням освещенности и усиливают остроту зрения в сумерках.

Маточное молочко пчел - профилактика возрастных дегенерации сетчатки глаза.

Биофлавоноиды обладают выраженными антиоксидантными свойствами, уменьшают проницаемость и ломкость капилляров, стимулируют тканевое дыхание. являясь спутниками аскорбиновой кислоты, усиливают действие витамина С.

Витамин А необходим для обеспечения нормальной зрительной функции, улучшает сумеречное зрение, предупреждает макулярную дистрофию сетчатки.

Витамин Е участвует в процессах тканевого дыхания и метаболизме белков, мощный антиоксидант, поддерживает стабильность клеточных мембран.

Витамин С участвует в окислительно-восстановительных процессах, регулирует функции нервной системы, потенцирует положительное действие флавопоидов.

Витамин B₁ участвует в передаче нервного импульса.

Витамин В₂ защищает сетчатку от избыточного ультрафиолетового излучения.

Витамин В₆ препятствует атеросклеротическим изменениям сосудов сетчатки.

Витамин B₁₂ контролирует ферментативные реакции окисления жирных кислот и синтез метионина. Предупреждая дегенеративные процессы сосудов сетчатки глаза, улучшает нейротрофические процессы в зрительном нерве и сетчатке.

Витамин РР улучшает микроциркуляцию мелких периферических сосудов, тем самым, улучшая кровоснабжение органа зрения

Цинк содержится в сетчатой, сосудистой и радужной оболочках глаза. Способствует превращению витамина А в его активную форму, участвует в синтезе белка. Препятствует развитию макулярной дегенерации сетчатки и снижение сумеречного зрения.

Селен - сильный антиоксидант. Потенцирует активность витамина Е, способствует нормальному развитию клеток, в т.ч. внутриклеточных структур тканей глаза.

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, но быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Препарат Тражента увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН).

Применение линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение HbA_1c (на 0.59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло около 8.2%).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA_1c на 2.0% и 2.8% соответственно (исходное значение HbA_1c составляло 9.9% и 9.8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0.8% (95% ДИ от -1.1 до -0.5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0.0001).

Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозах 10 мг и 25 мг) было доказано клинически значимое снижение HbA_1c (на 0.97% для 10 мг эмпаглифлозина и 1.16% для 25 мг эмпаглифлозина соответственно по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло от 8.5% и выше).

После приема внутрь аскорбиновая кислота полностью абсорбируется из ЖКТ. Широко распределяется в тканях организма.

Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл.

Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме.

Связывание с белками плазмы составляет около 25%.

Аскорбиновая кислота обратимо окисляется с образованием дегидроаскорбиновой кислоты, часть метаболизируется с образованием аскорбат-2-сульфата, который неактивен, и щавелевой кислоты, которая выводится с мочой.

Аскорбиновая кислота, принятая в чрезмерных количествах, быстро выводится в неизмененном виде с мочой, обычно это происходит при превышении суточной дозы 200 мг.

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2). У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный T_1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный T_1/2 после многократного применения линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч. При применении линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после 3-й дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин, как потенциальный индуктор P-gp и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при КК, примерно, 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в равновесном состоянии было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней степени (КК от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1.7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД 2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1.4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_max линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов c печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не требуется.

ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет) так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афроамериканцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов афроамериканцев с СД 2.

Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II и III триместрах беременности составляет около 60 мг.

Аскорбиновая кислота проникает через плацентарный барьер. Следует иметь в виду, что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная женщина, и затем у новорожденного возможно развитие аскорбиновой болезни как реакции отмены. Поэтому при беременности не следует принимать аскорбиновую кислоту в повышенных дозах, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Минимальная ежедневная потребность в период лактации (грудного вскармливания) составляет 80 мг. Аскорбиновая кислота выделяется с грудным молоком. Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики дефицита у грудного ребенка. Неизвестно, опасно ли для ребенка применение матерью аскорбиновой кислоты в высоких дозах. Теоретически это возможно. Поэтому, рекомендуется не превышать кормящей матерью максимум ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о выделении линаглиптина и его метаболита с грудным молоком. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании.

При необходимости применения линаглиптина в период лактации кормление грудью следует прекратить.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Коррекция дозы при применении препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 80 лет.

С осторожностью применять у пациентов с гипероксалурией, нарушениями функции почек, указаниями в анамнезе на мочекаменную болезнь.

Поскольку аскорбиновая кислота повышает абсорбцию железа, ее применение в высоких дозах может быть опасно у пациентов с гемохроматозом, талассемией, полицитемией, лейкемией и сидеробластной анемией.

У пациентов с высоким содержанием железа в организме следует применять аскорбиновую кислоту в минимальных дозах.

С осторожностью применять у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение аскорбиновой кислоты в высоких дозах может вызвать обострение серповидно-клеточной анемии.

Данные о диабетогенном действии аскорбиновой кислоты противоречивы. Однако при длительном применении аскорбиновой кислоты следует периодически контролировать уровень глюкозы в крови.

Полагают, что применение аскорбиновой кислоты у пациентов с быстро пролиферирующими и широко диссеминированными опухолями, может усугубить течение процесса. Поэтому следует с осторожностью применять аскорбиновую кислоту у пациентов с прогрессирующим онкологическим заболеванием.

Всасывание аскорбиновой кислоты уменьшается при одновременном употреблении свежих фруктовых или овощных соков, щелочного питья.

Препарат Тражента противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в качестве монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Нарушение функции почек

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA_1c и ГПН.

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов в возрасте старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA_1c (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составлял около 7.8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению уровня ГПН. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. В исследовании CARMELINA, большом плацебо-контролируемом исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, без повышения риска в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1.02; 95%ДИ 0.89; 1.17).

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит применение препарата следует прекратить.

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата должен быть прекращен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с барбитуратами, примидоном повышается экскреция аскорбиновой кислоты с мочой.

При одновременном применении пероральных контрацептивов уменьшается концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами железа аскорбиновая кислота, благодаря своим восстанавливающим свойствам, переводит трехвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его абсорбции.

Аскорбиновая кислота в высоких дозах может снижать pH мочи, что при одновременном применении уменьшает канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении ацетилсалициловая кислота уменьшает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на треть.

При одновременном применении с варфарином возможно уменьшение эффектов варфарина.

При одновременном применении аскорбиновая кислота повышает экскрецию железа у пациентов, получающих дефероксамин. При применении аскорбиновой кислоты в дозе 500 мг/сут возможно нарушение функции левого желудочка.

При одновременном применении с тетрациклином повышается выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Описан случай уменьшения концентрации флуфеназина в плазме крови у пациента, получавшего аскорбиновую кислоту по 500 мг 2 раза/сут.

Возможно повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови при его одновременном применении в составе контрацептивов для приема внутрь.

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором.

Линаглиптин является субстратом для Р-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-gp транспорт дигоксина.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза/сут) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз/сут (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибенкламида 1.75 мг) и многократного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и C_max глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенного взаимодействия и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг/сут (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг/сут (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-gp и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и C_max линаглиптина, приблизительно, в 2 раза и в 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-gp и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-gp и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и C_max линаглиптина, соответственно на 39.6% и 43.8%, и к снижению ингибирования базальной активности ДПП-4, примерно, на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0.25 мг/сут) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого Р-gp.

Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг/сут, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг/сут (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшегося в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина C_max - на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3А4. Изменения дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Симптомы: тошнота, слабость, нарушение зрения, желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: активированный уголь внутрь, промывание желудка, симптоматическое лечение. В случае передозировки необходимо обратиться к врачу.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшей рекомендуемую дозу) переносились хорошо. Опыта применения линаглиптина в дозе, превышающей 600 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия, например, удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.