Мультихэнс и Простин ВР

Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для МРТ и магнитно-резонансной ангиографии, показан для:

• MPT печени, с целью обнаружения очаговых поражении у пациентов с подозрением на или подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени;
• MPT головного и спинного мозга, для обнаружения очаговых поражении и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования;
• магнитно-резонансной ангиографии для обнаружения стено-окклюзивных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты.

Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных дуктусзависимых пороках сердца у новорожденных (в т.ч. при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, атрезии трехстворчатого клапана, тетраде Фалло).

Хронические облитерирующие заболевания артерий III-IV стадии (по классификации Фонтейна). Облитерирующий эндартериит с тяжелой степенью перемежающейся хромоты (при невозможной хирургической реваскуляризации нижней конечности), облитерирующий атеросклероз, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бергера), синдром Рейно с трофическими нарушениями, васкулит, склеродермия, судороги икроножных мышц, повреждающее влияние физических факторов, особенно сверхпредельной вибрации.

Лечение нарушений эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии; проведение фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушении эрекции.

Взрослые

При МРТ печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При МРТ головного и спинного мозга: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых и детей в возрасте от 2 лет 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При магнитно-резонансной ангиографии: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.

При исследованиях печени, головного и спинного мозга: препарат следует вводить внутривенно болюсно или путем медленного вливания (10 мл/мин).

При MP-ангиографии: препарат следует вводить внутривенно болюсно вручную или с использованием автоматического инжектора.

После введения препарата канюлю промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества:

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Дети в возрасте от 2 лет

У детей в возрасте от 2 лет нет необходимости снижения дозы. Применение для МРТ головного и спинного мозга не рекомендовано у детей в возрасте до 2 лет. Применение для МРТ печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендовано у детей в возрасте до 18 лет.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту;
• возраст до 2 лет для исследований ЦНС (МРТ головного и спинного мозга);
• детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансной ангиографии).

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²).С осторожностью следует вводить препарат пациентам, принимающим лекарственные препараты или страдающим метаболическими, сердечными или иными нарушениями, которые могут провоцировать сердечные аритмии. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

Хроническая сердечная недостаточность, отек легких, нарушения ритма сердца, перенесенный в течение последних 6 мес инфаркт миокарда; инфильтративные изменения в легких, бронхиальная астма; нарушения функции печени, заболевания печени (в т.ч. в анамнезе); язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; повышенная чувствительность к алпростадилу; беременность, лактация.

Для интракавернозного введения: заболевания, предрасполагающие к возникновению приапизма (серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз); анатомические деформации полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони). Не применяют у пациентов с имплантатом полового члена, а также при противопоказаниях для половых контактов.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, паросмия, гиперестезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, гипотензия, гипертензия, аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, ларингоспазм, застои крови в легких, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боли в животе, запор, недержание кала, некротизирующий панкреатит.

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь, отек лица, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата: боли в спине и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию.

Системные осложнения и осложнения в месте введения: реакция в области инъекции, чувство жара, астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в т.ч. в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация, воспаление в области инъекции.

Изменения лабораторных и инструментальных показателей: отклонение лабораторных показателей, изменения ЭКГ, удлинение интервала.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, в т.ч. развитие анафилактического шока.

Изменения ЭКГ: блокада ножки пучка Гисса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевернутый зубец Т, длительный интервал PR, длительный интервал QT, короткий интервал QT.

Отклонение лабораторных показателей: гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гнперлпидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, а также концентрации креатинина.

Дети в возрасте от 2 лет.

В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4%), пирексия (0,9%) и усиленная потливость (0,9%). Частота и природа побочных реакций у детей была схожа с взрослыми пациентами.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз; редко - гипербилирубинемия, перитонеальные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, боли в области сердца; редко - сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, AV-блокада, острый отек легких.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, психозы, судороги центрального генеза, парестезии; редко - заторможенность.

Со стороны дыхательной системы: редко - тахипноэ, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: лейкоцитоз, лейкопения; редко - кровотечение, гипохромная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - анурия, почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия, гиперкапния.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, напряжение мышц шеи, обратимый гиперостоз трубчатых костей.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: возможны гипертермия, покраснение кожи, повышенное потоотделение, отечность конечности, в которую проводится инфузия.

При интракавернозном введении возможны боли в половом члене, длительная эрекция и приапизм; редко - фиброз, отек, чувство жара, онемение, высыпания на половом члене, баланит, геморрагии, зуд и отек места инъекции, кровотечение из уретры, грибковая инфекция, фимоз, болезненная эрекция и нарушение эякуляции, боль в области яичек, отек яичек, боль и напряжение мошонки, учащение мочеиспускания, недержание мочи, боли в ягодицах, ногах, животе, боль в области таза, поясницы, гриппоподобный синдром, гипестезия, миастения.

При исследованиях печени

Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом МРТ до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.

Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Т1) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях. Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r₁ = 4,39 и r₂ = 5,56 ммоль^-1с^-1 при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r₁ и r₂ в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно. В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2-3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали что, средние чувствительность и специфичность МРТ составляют, соответственно, 95% и 80%.

При проведении МРТ головного и спинного мозга препарат усиливает контрастирования здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера.

При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счет повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения Т1 крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счет сокращения времени проведения исследовании, а также устраняет артефакты потока.

Препарат простагландина E₁. Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает ангиопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС, снижает АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови.

Оказывает влияние на метаболизм, повышает утилизацию глюкозы и кислорода, подавляет высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов из гранулоцитов и макрофагов, стимулирует синтез протеинов, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен (подавляя синтез холестерина и снижая концентрацию ЛПНП), тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток.

Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.

При интракавернозном введении блокирует α₁-адренорецепторы в тканях полового члена, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции. Расширение кавернозных артерий и сосудов трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел приводит к быстрому увеличению притока крови и дилатации лакунарных пространств в пещеристых телах. Венозный отток через сосуды, расположенные под белочной оболочкой, ограничивается, что и стимулирует развитие эрекции ("корпоральный венооклюзионный механизм"). Начало действия - 5-10 мин, продолжительность - 1-3 ч.

Взрослые

Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетнка изучается только для активных, кажущийся объем распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой "концентрация-время" указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78-94% от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4% дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями ЦНС

Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2 до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетнка, начиная с 2-х летнего возраста, описывается двухкомпартментной моделью со стандартными аллометрическими коэффициентами и влиянием клиренса креатинина на скорость выведения гадоллиния. Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям описанным ранее. Объем распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела, что учитывалось путем нормализации значений по массе тела. Таким образом, введение препарата Мультихэнс детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой (AUC) и значение (Cmax). Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) T_1/2 составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей T_1/2 составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различии ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначат препарат Мультихэнс.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) T_1/2 составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18-66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, систематически не изучались.

При в/в введении алпростадил быстро метаболизируется. При однократном пассаже через легкие метаболизируется до 60-90%. При ферментном окислении образуются 3 биологически активных метаболита: 15-кето-PGE₁, 15-кето-13,14-дигидро-PGE₁ и 13,14-дигидро-PGE₁. Кето-метаболиты обладают более низким по сравнению с алпростадилом биологическим эффектом, метаболит 13,14-дигидро-PGE₁ обладает сравнимым с PGE₁ действием. Фармакодинамический эффект обусловлен главным образом этим биологически активным метаболитом. T_1/2 13,14-дигидро-PGE₁ составляет около 1 мин. Основные метаболиты выводятся преимущественно с мочой и в меньшей степени - с калом.

При внутрикавернозном введении концентрация алпростадила и его основного метаболита - 15-оксо-13,14-дигидро-PgE₁ - определяется только в пещеристых телах. После внутрикавернозного введения 20 мкг алпростадила содержание основного метаболита в периферическом кровотоке увеличивалось и достигало максимума спустя 30 мин после инъекции, а затем возвращалось к исходному уровню спустя 60 мин после инъекции, в то время как уровни алпростадила в периферическом кровотоке были незначительно выше исходных. Алпростадил при поступлении в большой круг кровообращения во время внутрикавернозного введения очень быстро метаболизируется. Выводится в виде метаболитов.

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам старше 75 лет.

C осторожностью применяют в/а и в/в при обширных поражениях сосудов при сахарном диабете (у пациентов пожилого возраста).

В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки.

Не следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

C осторожностью применяют в/а и в/в при остром и подостром инфаркте миокарда, при инфаркте миокарда, перенесенном в течение последних 6 мес, при тяжелой или нестабильной форме стенокардии, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при артериальной гипотензии, сердечно-сосудистой недостаточности, при отеке легких, тяжелых аритмиях, бронхообструктивном синдроме (тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности), при инфильтративных изменениях в легких, печеночной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), при повышенном риске возникновения кровотечения (в т.ч. при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелом поражении сосудов головного мозга, пролиферативной ретинопатии со склонностью к кровотечениям, обширной травме), гемодиализе, сахарном диабете 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста); на фоне применения вазодилататоров или антикоагулянтов; у новорожденных (риск развития брадипноэ, артериальной гипотензии, тахикардии или гипертермии).

C осторожностью водить интракавернозно при тромбоцитопении, полицитемии, тромбофлебите, венозном тромбозе (в т.ч. в случае предрасположенности), повышенной вязкости крови, баланите, уретрите.

Не следует применять у пациентов со склонностью к наркомании и/или нарушениями психики или интеллекта.

При нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии препаратами, которые влияют на свертывающую систему, во время лечения алпростадилом следует регулярно контролировать показатели свертывания крови. При системном введении необходим контроль параметров центральной гемодинамики, биохимических показателей крови.

При длительном непрерывном введении возможно развитие апноэ, отрицательное влияние на структуру стенки артериального протока с повышением риска его разрыва, истончение мышечного слоя легочной артерии. При продолжительности лечения более 4 недель возможна обратимая кортикальная пролиферация трубчатых костей.

У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет и старше 75 лет.

Алпростадил не предназначен для одновременного применения с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции.

Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его применения.

Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендовано.

Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.