Мультихэнс и Риностейн

Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для МРТ и магнитно-резонансной ангиографии, показан для:

• MPT печени, с целью обнаружения очаговых поражении у пациентов с подозрением на или подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени;
• MPT головного и спинного мозга, для обнаружения очаговых поражении и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования;
• магнитно-резонансной ангиографии для обнаружения стено-окклюзивных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты.

• острый и подострый ринит с густым гнойно-слизистым секретом;
• хронический ринит;
• вазомоторный ринит;
• атрофический ринит;
• синусит.

Взрослые

При МРТ печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При МРТ головного и спинного мозга: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых и детей в возрасте от 2 лет 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При магнитно-резонансной ангиографии: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.

При исследованиях печени, головного и спинного мозга: препарат следует вводить внутривенно болюсно или путем медленного вливания (10 мл/мин).

При MP-ангиографии: препарат следует вводить внутривенно болюсно вручную или с использованием автоматического инжектора.

После введения препарата канюлю промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества:

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Дети в возрасте от 2 лет

У детей в возрасте от 2 лет нет необходимости снижения дозы. Применение для МРТ головного и спинного мозга не рекомендовано у детей в возрасте до 2 лет. Применение для МРТ печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендовано у детей в возрасте до 18 лет.

Препарат вводят в носовую полость в виде спрея с помощью спрей-насадки.

Взрослым: по 2 впрыскивания спрея (2 нажатия на спрей-насадку) в каждый носовой ход 3-4 раза/сут.

Детям старше 6 лет: по 1 впрыскиванию спрея (1 нажатие на спрей-насадку) в каждый носовой ход 3-4 раза/сут.

Длительность лечения не должна превышать 7 дней.

Не следует превышать рекомендованные дозы и курс лечения без консультации с врачом.

Инструкция по применению спрея назального

1. Открыть флакон, отвинтив спрей-насадку.
2. Вскрыть ампулу путем надавливания на расположенное на головке ампулы кольцо разлома или точку и насечку.
3. Перелить препарат из ампулы во флакон.
4. Навинтить спрей-насадку на флакон.
5. Снять колпачок со спрей-насадки.
6. Активировать спрей-насадку с помощью нескольких нажатий, держа флакон вертикально вверх.
7. Ввести необходимое количество препарата в носовую полость нажатием на спрей-насадку.
8. Надеть колпачок на спрей-насадку.
9. Указать дату вскрытия ампулы с препаратом на этикетке слежения и наклеить этикетку слежения на флакон (если она не наклеена, а помещена в пачку).

Применение препарата возможно в течение 20 дней с момента вскрытия. По истечении этого срока препарат следует выбросить.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту;
• возраст до 2 лет для исследований ЦНС (МРТ головного и спинного мозга);
• детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансной ангиографии).

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²).С осторожностью следует вводить препарат пациентам, принимающим лекарственные препараты или страдающим метаболическими, сердечными или иными нарушениями, которые могут провоцировать сердечные аритмии. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
• сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. артериальная гипертензия;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе, в т.ч. наличие соответствующих факторов риска (ввиду альфа-симпатомиметической активности);
• судороги в анамнезе;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием других симпатомиметических назальных средств, в т.ч. других средств против заложенности носа;
• пациенты, которые получают в настоящее время или получали на протяжении 2 недель ингибиторы МАО А (RIMA);
• гипофизэктомия или операция с обнажением твердой мозговой оболочки;
• дети в возрасте до 6 лет.

С осторожностью: окклюзионные сосудистые заболевания; сахарный диабет; гипертиреоз; астма; гипертрофия предстательной железы, поскольку она может затруднять мочеиспускание; применение бета-адреноблокаторов; длительное применение может вызвать возобновление симптомов заложенности и лекарственно-индуцированный ринит.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, паросмия, гиперестезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, гипотензия, гипертензия, аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, ларингоспазм, застои крови в легких, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боли в животе, запор, недержание кала, некротизирующий панкреатит.

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь, отек лица, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата: боли в спине и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию.

Системные осложнения и осложнения в месте введения: реакция в области инъекции, чувство жара, астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в т.ч. в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация, воспаление в области инъекции.

Изменения лабораторных и инструментальных показателей: отклонение лабораторных показателей, изменения ЭКГ, удлинение интервала.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, в т.ч. развитие анафилактического шока.

Изменения ЭКГ: блокада ножки пучка Гисса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевернутый зубец Т, длительный интервал PR, длительный интервал QT, короткий интервал QT.

Отклонение лабораторных показателей: гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гнперлпидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, а также концентрации креатинина.

Дети в возрасте от 2 лет.

В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4%), пирексия (0,9%) и усиленная потливость (0,9%). Частота и природа побочных реакций у детей была схожа с взрослыми пациентами.

Частое применение препарата в высокой дозировке может послужить причиной побочных эффектов симпатомиметической природы (таких как повышенная возбудимость, учащенное сердцебиение, тремор и прочие).

Иногда возможна сухость в носу и горле, а также угревидная сыпь. Эти реакции, однако, полностью исчезают при прекращении применения препарата.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, могут быть связаны с применением препарата; частота возникновения указанных нежелательных реакций неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

При исследованиях печени

Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом МРТ до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.

Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Т1) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях. Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r₁ = 4,39 и r₂ = 5,56 ммоль^-1с^-1 при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r₁ и r₂ в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно. В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2-3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали что, средние чувствительность и специфичность МРТ составляют, соответственно, 95% и 80%.

При проведении МРТ головного и спинного мозга препарат усиливает контрастирования здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера.

При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счет повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения Т1 крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счет сокращения времени проведения исследовании, а также устраняет артефакты потока.

Муколитическое и сосудосуживающее действие препарата является отражением фармакологических свойств действующих веществ, входящих в его состав.

Ацетилцистеин обладает муколитической активностью за счет наличия свободной сульфгидрильной группы, которая путем разрыва дисульфидных связей гликопротеинов слизи оказывает разжижающее действие на назофарингеальный секрет.

Туаминогептана сульфат – симпатомиметический амин, при местном применении оказывает сосудосуживающее действие без системных воздействий.

Эти два вещества действуют синергически для снижения интраназальной резистентности.

Взрослые

Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетнка изучается только для активных, кажущийся объем распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой "концентрация-время" указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78-94% от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4% дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями ЦНС

Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2 до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетнка, начиная с 2-х летнего возраста, описывается двухкомпартментной моделью со стандартными аллометрическими коэффициентами и влиянием клиренса креатинина на скорость выведения гадоллиния. Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям описанным ранее. Объем распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела, что учитывалось путем нормализации значений по массе тела. Таким образом, введение препарата Мультихэнс детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой (AUC) и значение (Cmax). Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) T_1/2 составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей T_1/2 составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различии ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначат препарат Мультихэнс.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) T_1/2 составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18-66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, систематически не изучались.

Всасывание

После введения терапевтической дозы (2 нажатия по 50 мкл) препарата C_max туаминогептана в плазме достигается в интервале 0.25-6 ч.

Распределение

Среднее значение С_max туаминогептана после 2 нажатий по 50 мкл препарата составляло 0.95 нг/мл, среднее значение Т_max составляло 2 ч.

Метаболизм

Метаболизм туаминогептана сульфата в гепатоцитах человека был изучен in vitro. В условиях in vitro не происходило трансформации в гепатоцитах человека. Основным метаболитом N-ацетилцистеина является неорганический сульфат, который выводится с мочой, другие метаболиты включают таурин, цистеин и N,N-диацетилцистеин.

N-ацетилцистеин быстро деацетилируется до цистеина, который включается в белки. Избыток цистеина поступает в печень, где он либо метаболизируется для выведения, либо дополнительно модифицируется.

Выведение

Средний Т_1/2 туаминогептана в плазме крови после 2 нажатий по 50 мкл препарата составляет 9.8 ч. Через 12 ч после приема туаминогептан определялся у всех испытуемых (среднее значение 0.42 нг/мл). Через 24 ч после приема средняя концентрация туаминогептана в плазме крови составляла 0.30 нг/мл, но у большинства испытуемых концентрация была уже ниже предела количественного определения (0.100 нг/мл).

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

Данные об ограниченном количестве пациенток, принимавших данное лекарственное средство при беременности, не указывает на неблагоприятное воздействие ацетилцистеина на течение беременности или на здоровье плода/новорожденного ребенка. На сегодняшний день другие соответствующие эпидемиологические данные отсутствуют. Исследования ацетилцистеина на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие в части репродуктивной токсичности.

Данные о применении во время беременности или об исследованиях на животных туаминогептана или комбинации ацетилцистеина с туаминогептаном отсутствуют.

Применение данного лекарственного средства во время беременности не рекомендуется.

Хотя информация о выделении ацетилцистеина или туаминогептана в грудное молоко отсутствует, риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Применение данного лекарственного средства во время кормления грудью не рекомендуется.

В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки.

Не следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно больных с артериальной гипертензией, лечение должно проводиться под контролем врача.

Препарат следует применять с осторожностью у больных астмой.

Длительный прием препаратов, сужающих кровеносные сосуды, может нарушать нормальную функцию слизистой оболочки носовой полости и придаточных пазух носа, а также вызывать привыкание к препарату. Таким образом, частое применение в течение длительного времени может иметь неблагоприятное воздействие.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с гипертрофией простаты из-за риска задержки мочи.

Применение, особенно длительное, средств местного применения может вызывать сенсибилизацию: в этом случае необходимо прекратить использование препарата и, если требуется, прибегнуть к соответствующему лечению. При отсутствии полного терапевтического ответа в течение нескольких дней следует проконсультироваться с врачом; в любом случае, продолжительность лечения не должна составлять больше 1 недели.

По решению врача применение препарата можно сочетать с соответствующей антибактериальной терапией.

Туаминогептана сульфат может давать положительный результат допинг-теста.

Данный препарат не предназначен для офтальмологического применения.

Использование в педиатрии

Препарат следует применять с осторожностью у детей, принимая во внимание, что препарат противопоказан к применению у детей младше 6 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований не проводилось, но пациентов следует информировать о том, что в некоторых случаях отмечались галлюцинации.

Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

Несмотря на низкую системную абсорбцию туаминогептана, при его местном нанесении в носовую полость следует принимать во внимание следующее потенциальное взаимодействие:

• ингибиторы МАО, включая обратимые ингибиторы МАО: повышение риска возникновения гипертонического криза;
• антигипертензивные средства (включая блокаторы адренергических нейронов или бета-адреноблокаторы): может блокировать гипотензивное действие препаратов;
• сердечные гликозиды: может повышать риск возникновения сердечной аритмии;
• алкалоиды спорыньи: может повышать риск возникновения сердечной аритмии;
• препараты для лечения болезни Паркинсона: может повышать риск токсического действия на сердечно-сосудистую систему;
• окситоцин: может повышать риск возникновения гипертензии.

Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендовано.

Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Симптомы: при передозировке у взрослых пациентов могут наблюдаться следующие симптомы: артериальная гипертензия, светобоязнь, сильная головная боль, стеснение в грудной клетке. При передозировке у детей возможна гипотермия с выраженным седативным эффектом.

Лечение: симптоматическое.