Мультихэнс и Сустонит

Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для МРТ и магнитно-резонансной ангиографии, показан для:

• MPT печени, с целью обнаружения очаговых поражении у пациентов с подозрением на или подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени;
• MPT головного и спинного мозга, для обнаружения очаговых поражении и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования;
• магнитно-резонансной ангиографии для обнаружения стено-окклюзивных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты.

• профилактика приступов стенокардии;
• комплексное лечение инфаркта миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность.

Взрослые

При МРТ печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При МРТ головного и спинного мозга: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых и детей в возрасте от 2 лет 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При магнитно-резонансной ангиографии: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.

При исследованиях печени, головного и спинного мозга: препарат следует вводить внутривенно болюсно или путем медленного вливания (10 мл/мин).

При MP-ангиографии: препарат следует вводить внутривенно болюсно вручную или с использованием автоматического инжектора.

После введения препарата канюлю промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества:

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Дети в возрасте от 2 лет

У детей в возрасте от 2 лет нет необходимости снижения дозы. Применение для МРТ головного и спинного мозга не рекомендовано у детей в возрасте до 2 лет. Применение для МРТ печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендовано у детей в возрасте до 18 лет.

Для профилактики приступов стенокардии препарат принимают внутрь перед едой; таблетку проглатывают, не разжевывая, запивая водой. Обычно применяют 6.5-15 мг в сутки. Рекомендуется применять несимметричную дозировку, т.е. 2 раза в сутки с интервалом 8 часов (напр. в 8 часов утра и в 16 часов).

Более длительный перерыв должен приходиться на период небольшой физической и психоэмоциональной активности.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту;
• возраст до 2 лет для исследований ЦНС (МРТ головного и спинного мозга);
• детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансной ангиографии).

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²).С осторожностью следует вводить препарат пациентам, принимающим лекарственные препараты или страдающим метаболическими, сердечными или иными нарушениями, которые могут провоцировать сердечные аритмии. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

• повышенная чувствительность к органическим нитратам;
• геморрагический инсульт;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт.ст.);
• шок, коллапс;
• острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения;
• повышенное внутричерепное давление;
• форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением;
• черепно-мозговая травма;
• токсический отек легких;
• наследственная непереносимость гапактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью - тяжелая анемия, гипертиреоз, гипертрофическая кардиомиопатия (возможно учащение приступов стенокардии), тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), беременность, период лактации, повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, паросмия, гиперестезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, гипотензия, гипертензия, аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, ларингоспазм, застои крови в легких, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боли в животе, запор, недержание кала, некротизирующий панкреатит.

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь, отек лица, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата: боли в спине и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию.

Системные осложнения и осложнения в месте введения: реакция в области инъекции, чувство жара, астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в т.ч. в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация, воспаление в области инъекции.

Изменения лабораторных и инструментальных показателей: отклонение лабораторных показателей, изменения ЭКГ, удлинение интервала.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, в т.ч. развитие анафилактического шока.

Изменения ЭКГ: блокада ножки пучка Гисса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевернутый зубец Т, длительный интервал PR, длительный интервал QT, короткий интервал QT.

Отклонение лабораторных показателей: гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гнперлпидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, а также концентрации креатинина.

Дети в возрасте от 2 лет.

В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4%), пирексия (0,9%) и усиленная потливость (0,9%). Частота и природа побочных реакций у детей была схожа с взрослыми пациентами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, «нитратная» головная боль, тахикардия, гиперемия кожи лица, чувство жара, выраженное снижение артериального давления; редко (особенно при передозировке) - ортостатический коллапс, цианоз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, редко (особенно при передозировке) - тревожность, психотические реакции.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Прочие: нечеткость зрения, гипотермия, метгемоглобинемия.

При исследованиях печени

Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом МРТ до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.

Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Т1) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях. Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r₁ = 4,39 и r₂ = 5,56 ммоль^-1с^-1 при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r₁ и r₂ в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно. В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2-3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали что, средние чувствительность и специфичность МРТ составляют, соответственно, 95% и 80%.

При проведении МРТ головного и спинного мозга препарат усиливает контрастирования здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера.

При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счет повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения Т1 крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счет сокращения времени проведения исследовании, а также устраняет артефакты потока.

Нитроглицерин ограничивает рефлекторные влияния на сосуды и сердце, осуществляющиеся через симпатические нервы; снижает сопротивление периферических и коронарных сосудов; уменьшает венозный возврат крови к сердцу; уменьшает потребность миокарда в кислороде; перераспределяет кровоток в миокарде в пользу очага ишемии; повышает толерантность к физической нагрузке у больных со стенокардией.

Эффект развивается в течение первого часа после приема и продолжается до 6 часов и более.

Взрослые

Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетнка изучается только для активных, кажущийся объем распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой "концентрация-время" указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78-94% от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4% дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями ЦНС

Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2 до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетнка, начиная с 2-х летнего возраста, описывается двухкомпартментной моделью со стандартными аллометрическими коэффициентами и влиянием клиренса креатинина на скорость выведения гадоллиния. Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям описанным ранее. Объем распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела, что учитывалось путем нормализации значений по массе тела. Таким образом, введение препарата Мультихэнс детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой (AUC) и значение (Cmax). Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) T_1/2 составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей T_1/2 составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различии ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначат препарат Мультихэнс.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) T_1/2 составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18-66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, систематически не изучались.

Подвергается интенсивному эффекту «первого прохождения» через печень с быстрым метаболизмом и выведением. Быстро метаболизируется при участии нитратредуктазы, с образованием ди- и мононитратов (активен только изосорбид-5-мононитрат), конечный метаболит - глицерин. Биодоступность нитроглицерина составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта, нитроглицерин постепенно поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40%) попадают в системный кровоток. Связь с белками плазмы крови - 60%. Выводится почками в виде метаболитов. Общий клиренс составляет 25-30 л/мин, а период полувыведения - 4-5 мин.

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки.

Не следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за больным.

Для предотвращения учащения приступов стенокардии следует избегать резкой отмены.

Если приступ стенокардии развивается на фоне лечения пролонгированными нитратами, для купирования острого приступа необходимо сублингвально принять нитроглицерин.

Пациентам, проходившим ранее лечение органическими нитратами (изосорбидом динитратом, изосорбид-5-мононитратом), для получения желательного гемодинамического эффекта может потребоваться более высокая доза.

На фоне приема Сустонита возможно значительное снижение АД и появления головокружения при резком переходе в вертикальное положение из положения «лежа» или «сидя»; при употреблении этанола, выполнении физических упражнений и жаркой погоде, а так же усиление стенокардии при резком снижении АД, ишемия вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти (парадоксальные нитратные реакции).

При частом применении без свободных от применения интервалов может развиться привыкание, требующее повышения дозировки.

Выраженность головной боли на фоне приема Сустонита может быть уменьшена снижением его дозы и/или одновременным приемом валидола.

Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражена сильно, лечение должно быть прекращено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

Фармакодинамическое: под влиянием α-адреноблокаторов (дигидроэрготамин и др.) возможно снижение антиангинального эффекта нитроглицерина.

Одновременное применение нитроглицерина с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, вазодилататорами, другими антигипертензивными средствами, трициклическими антидепрессантами может усиливать гипотензивный эффект препарата.

Продолжительный прием нитросорбида с нитроглицерином снижает эффект последнего. Одновременный прием с ингибиторами фосфодиэтеразы типа 5 (ФДЭ 5) -силденафил, тадалафил, варденафил - может усиливать способность препарата снижать артериальное давление.

Одновременное назначение нитроглицерина и гепарина снижает эффективность последнего (после отмены препарата возможно существенное снижение показателей свертываемости крови, что может потребовать снижение дозы гепарина).

Назначение с дигидроэрготамином может привести к повышению его концентрации в крови и к повышению АД (повышение биодоступности дигидроэрготамина).

Фармакокинетическое: адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание нитроглицерина в желудочно-кишечном тракте.

Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендовано.

Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления (ниже 90 мм рт. ст.) с ортостатической дисрегуляцией, рефлекторная тахикардия, головная боль; может развиться головокружение, астения, повышенная сонливость, чувство жара, тошнота, рвота; при применении высоких доз (более 20 мг/кг) - коллапс, цианоз, метгемоглобинемия, диспноэ и тахипноэ.

Лечение: если больной принял большое количество препарата, целесообразно удалить его из пищеварительного тракта, вызывая рвоту или промывая желудок. При снижении артериального давления (АД) следует опустить головной конец кровати и приподнять ноги больного. Для коррекции АД возможно применение фенилэфрина, эпинефрина и других вазоспастических средств. При метгемоглобинемии в зависимости от степени тяжести назначаются в/в аскорбиновая кислота (в форме натриевой соли); метилтиониния хлорид (метиленовый синий) 0.1-0.15 мл/кг 1% раствора (до 50 мл); оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.