Мюстофоран и Фосренол

• диссеминированная злокачественная меланома (включая метастазы в головной мозг);
• злокачественные опухоли головного мозга.

• гиперфосфатемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД);
• пациенты с хроническими заболеваниями почек, не находящиеся на гемодиализе, с концентрацией фосфатов в плазме >1.78 ммоль/л, при недостаточной эффективности низкофосфатной диеты для контроля концентрации фосфатов в плазме.

Во избежание экстравазации, перед введением фотемустина следует удостовериться, что игла для в/в введения правильно введена в вену. В случае экстравазации необходимо остановить инфузию, удалить содержимое экстравазата настолько, насколько это возможно и зафиксировать конечность в приподнятом состоянии.

При проведении монотерапии препарат применяют в качестве индукционной терапии в дозе 100 мг/м² в 1, 8 и 15 дни. Аналогичные курсы повторяют с интервалом в 4-5 недель.

В качестве поддерживающей терапии Мюстофоран вводят в той же дозе 1 раз в 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии препарат вводят в дозе 100 мг/м² в 1 и 8 дни.

У пациентов, получающих Мюстофоран , перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности доза препарата Мюстофоран может быть уменьшена, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой:

Применение в комбинации с дакарбазином

При введении фотемустина и дакарбазина в высоких дозах в течение одних суток были отмечены случаи токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых). Следует избегать одновременного применения дакарбазина и фотемустина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости комбинированного применения этих препаратов рекомендуется следующий режим терапии:

• индукционная терапия: фотемустин в дозе 100 мг/м² в 1 и 8 день лечения; дакарбазин в дозе 250 мг/м² в 15, 16, 17 и 18 день лечения. Затем перерыв - 5 недель.
• поддерживающая терапия: каждые 3 недели фотемустин в дозе 100 мг/м² в 1 день; дакарбазин в дозе 250 мг/м² во 2, 3, 4 и 5 дни.

Правила приготовления и введения раствора

Раствор готовят непосредственно перед введением и используют сразу же после приготовления.

Содержимое флакона растворяют в 4 мл прилагаемого растворителя и перемешивают в течение 2-3 мин до полного растворения порошка. Для приготовления инфузионного раствора необходимую дозу далее разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы (у пациентов с сахарным диабетом в качестве раствора для разведения можно использовать 0.9% раствор натрия хлорида).

Полученный раствор вводят в/в капельно в течение 1 ч, защищая от света (флакон с раствором помещают в непрозрачный чехол).

Препарат назначают внутрь взрослым, включая пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Таблетки следует разжевывать, не проглатывать целиком. Лекарственная форма таблетки жевательные позволяет избежать дополнительного приема жидкости. Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.

Опыт применения препарата длительностью более 2 лет ограничен. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза при длительности применения препарата более 2 лет.

Фосренол следует принимать во время или сразу после еды. Суточную дозу следует делить между приемами пищи. Следует контролировать концентрацию фосфатов в сыворотке крови, и дозу препарата Фосренол следует повышать каждые 2-3 недели до достижения приемлемой концентрации фосфатов, после этого следует продолжать регулярно контролировать концентрацию фосфатов.

Имеются данные о том, что контроль концентрации фосфатов в крови достигается при начальной дозе 750 мг/сут. В клинических исследованиях максимальная доза препарата (у ограниченного числа больных) составляла 3750 мг. У пациентов, чувствительных к применению лантана, приемлемая концентрация фосфатов в сыворотке крови обычно достигается при дозе лантана 1500-3000 мг/сут.

Благодаря особенностям механизма действия и отсутствию печеночного метаболизма, при нарушении функции печени коррекция дозы препарата не требуется, но за пациентами следует тщательно наблюдать.

• комбинированное применение с вакциной против желтой лихорадки (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• женщины с детородным потенциалом, не соблюдающие надежных мер контрацепции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к фотемустину, препаратам группы нитрозомочевины или к любому из вспомогательных веществ.

Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность для данной возрастной группы не установлена.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, страдающих алкоголизмом, у пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией.

• гипофосфатемия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при состояниях, связанных с выраженным нарушением оттока желчи; при язвенной болезни желудка в фазе обострения, язвенном колите, болезни Крона, кишечной непроходимости.

Наиболее часто в клинических исследованиях отмечались побочные эффекты со стороны системы кроветворения. Отсроченная токсичность фотемустина проявляется анемией (14%), тромбоцитопенией (40.3%) и лейкопенией (46.3%) и достигает максимальной выраженности на 4-5 и 5-6 неделях после начала индукционной терапии. Также возможно развитие панцитопении.

Гематологическая токсичность на фоне приема фотемустина может усиливаться в случае предшествующей химиотерапии и/или комбинированной терапии с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на систему кроветворения.

У пациентов пожилого возраста могут отмечаться более выраженные токсические эффекты в отношении системы кроветворения и ЖКТ.

Частота побочных реакций, которые были отмечены на фоне терапии фотемустином, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения (3-4 степени), анемия (3-4 степени).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота и рвота, развивающиеся в течение 2 ч после начала введения препарата, преходящее умеренное обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови; часто - диарея, боль в животе; неуточненной частоты - гепатит.

Со стороны нервной системы: нечасто - преходящие неврологические симптомы (нарушение сознания, парестезии, потеря вкусовой чувствительности).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - преходящее повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, флебит (отек, боль, покраснение над поврежденной веной) в месте введения препарата, в случае экстравазации (см. разделы "Особые указания" и "Режим дозирования").

Со стороны дыхательной системы: при одновременном введении с дакарбазином были отмечены случаи легочной токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При применении фотемустина также описана токсичность в отношении дыхательной системы (интерстициальная пневмония).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая полипы и кисты): применение противоопухолевых препаратов, особенно алкилирующих соединений, сопряжено с риском развития миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза. Редкие случаи таких осложнений были описаны при использовании фотемустина в высоких кумулятивных дозах в режиме монотерапии и в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, в сочетании с лучевой терапией и без нее.

Побочные реакции, связанные с применением препарата (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Ни для одной побочной реакции частота не превышала 10%. Наиболее часто наблюдались гипокальцемия, нарушения со стороны пищеварительной системы (они сводились к минимуму при приеме препарата Фосренол во время еды, и уменьшались при продолжении лечения).

Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических побочных реакций.

Цитостатический антимитотический препарат из группы производных нитрозомочевины, обладающий алкилирующим и карбамилирующим действием. Выраженная противоопухолевая активность фотемустина была подтверждена экспериментально.

В состав молекулы фотемустина входит биоизостер аланина (амино-1-этилфосфоновая кислота), который способствует проникновению препарата в клетки и прохождению через ГЭБ.

Препарат для лечения гиперфосфатемии. Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.

Связывание с белками плазмы низкое (25-30%). Фотемустин проникает через ГЭБ.

Препарат практически полностью метаболизируется.

После в/в введения фармакокинетика элиминации фотемустина из плазмы носит моно- или биэкспоненциальный характер с коротким T_1/2.

Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект препарата Фосренол не зависит от концентрации лантана в плазме крови.

Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация активного вещества у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0.05 до 0.9 нг/мл в плазме крови и от < 0.006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.

Всасывание

Лантана карбонат слабо растворим в воде (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) и в минимальной степени всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность у человека после приема внутрь составляет <0.002%.

После приема внутрь у здоровых людей AUC и С_max лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью.

Распределение

Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (> 99.7%) связывается с белками плазмы крови.

В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например, в клетках печени, постепенно достигалась C_ss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения препарата. После отмены препарата концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 месяцев после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: < 100% (крысы), < 87% (собаки); в печени: <6% (крысы), <82 % (собаки)).

При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном введении карбоната лантана в высоких дозах не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.

Метаболизм

Лантан не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у здоровых людей составляет 36 ч.

У здоровых людей лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0.000031% принятой внутрь дозы выводится с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует < 2% общего клиренса из плазмы крови).

После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение почками было незначительным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинических исследований применения препарата на больных с почечной недостаточностью и нарушением функций печени не проводилось. У больных, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении препарата Фосренол сроком до 2 лет.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику препарата Фосренол не изучалось.

У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза/сут в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла 1.06 (±1.04) нг/мл, а средняя AUC_0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 больных, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.

Беременность

Данные по применению препарата Мюстофоран беременными женщинами ограничены. Данные экспериментальных исследований на животных недостаточны для оценки репродуктивной токсичности.

Мюстофоран противопоказан в период беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не соблюдающим надежных мер контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выводится ли фотемустин или его метаболиты с грудным молоком. Поэтому нельзя исключать риск нежелательного воздействия на новорожденных/грудных детей.

Мюстофоран противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Исследования токсичности на животных выявили воздействие фотемустина на фертильность мужских особей.

Данных о применении препарата Фосренол у беременных женщин недостаточно. Возможный риск для человека неизвестен. Фосренол не рекомендуется применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли лантан с грудным молоком. Следует решить вопрос о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения препаратом исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

В одном экспериментальном исследовании обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства у крыс при высоких дозах препарата. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Лечение препаратом Мюстофоран следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Если после предшествующего лечения цитостатическими средствами прошло менее 4 недель (а в случае лечения препаратами нитрозомочевины - 6 недель), препарат назначать не рекомендуется.

Назначать лечение препаратом Мюстофоран можно только при количестве тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000/мкл и гранулоцитов - не менее 2000/мкл.

Анализ крови следует проводить перед каждым очередным введением препарата с соответствующей коррекцией дозы в зависимости от гематологических показателей (см. раздел "Режим дозирования").

Между началом индукционной терапии и началом поддерживающей терапии рекомендуется интервал - 8 недель. Между двумя циклами поддерживающей терапии рекомендуемый интервал - 3 недели.

Назначение поддерживающей терапии возможно, если количество тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000/мкл и гранулоцитов - не менее 2000/мкл.

Рекомендуется регулярно проводить оценку показателей функции печени во время и после индукционной химиотерапии.

Мюстофоран противопоказан в период беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не соблюдающим надежных мер контрацепции (см. раздел "Противопоказания").

Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные меры контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания лечения фотемустином.

При работе с препаратом Мюстофоран следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Беременным женщинам работать с препаратом Мюстофоран запрещено. При работе с препаратом рекомендовано использование латексных перчаток и масок. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания препарата в глаза их следует промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата.

Препарат содержит 80% раствор этанола, т.е. 1.3 г этанола на 100 мг фотемустина, что эквивалентно 32 мл пива, 13.3 мл вина. Такое количество этанола может быть опасным для пациентов, страдающих алкоголизмом. При назначении препарата пациентам из группы риска (например, с заболеваниями печени или эпилепсией) также следует помнить о том, что в его состав входит этанол.

Пациенты пожилого возраста: токсичность фотемустина сравнивалась у пациентов в возрасте до и старше 60 лет. Тромбоцитопения (3-й степени), лейкопения (3-й степени) и токсические эффекты в отношении ЖКТ (3-й степени) значительно чаще встречались у пациентов в возрасте старше 60 лет.

Во избежание экстравазации перед введением фотемустина необходимо удостовериться, что игла для в/в введения правильно введена в вену. В случае экстравазации следует остановить инфузию, удалить содержимое экстравазата настолько, насколько это возможно и зафиксировать конечность в приподнятом состоянии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось. Тем не менее, не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, сразу после введения фотемустина.

При применении препарата Фосренол у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей больных, получавших Фосренол (некоторые - до 4.5 лет), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения препарата сроком более 24 мес ограничены.

Клинические исследования препарата Фосренол не включали больных с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких больных Фосренол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие гипокальцемии. Фосренол не содержит кальций. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови, и при необходимости следует назначать препараты кальция.

Лантан не метаболизируется ферментами печени, но, вероятнее всего, выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и к усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.

При развитии гипофосфатемии Фосренол следует отменить.

У пациентов, принимающих карбонат лантана, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фосренол способен вызывать головокружение и вертиго, вследствие этого возможно нарушение способности к управлению транспортными средствами и движущимися механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

Исследований взаимодействия препарата Мюстофоран с другими лекарственными средствами не проводилось.

Взаимодействие, характерное для цитотоксических препаратов

У пациентов со злокачественными новообразованиями повышен риск развития тромбоза, поэтому им часто назначают антикоагулянты. На фоне приема антикоагулянтов следует более часто контролировать показатель MHO, поскольку у таких пациентов отмечается вариабельность показателей свертывающей способности крови, которая осложняется риском взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противоопухолевых средств.

Комбинации препаратов, применение которых противопоказано

При комбинированном применении с вакциной против желтой лихорадки появляется риск фатальных системных поствакцинальных осложнений (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные комбинации препаратов

Фенитоин (и, предположительно, фосфенитоин): риск развития судорог, т.к. при одновременном применении, из-за снижения абсорбции на уровне пищеварительного тракта, концентрация фенитоина/фосфенитоина в сыворотке крови может снижаться. Имеется риск увеличения токсичности или снижения эффективности фотемустина, ввиду повышения активности его метаболизма в печени, вызванного фенитоином/фосфенитоином.

Живые и ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск развития системных заболеваний, индуцированных вакцинами, с возможным летальным исходом. Риск выше у пациентов имеющих иммунодепрессивные состояния, вызванные имеющимися заболеваниями. Для вакцинации таких пациентов следует использовать инактивированные вакцины, если они имеются, (например, вакцина против полиомиелита).

Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности

При одновременном применении с иммунодепрессантами наблюдается выраженное угнетение иммунной системы и риск лимфопролиферации.

Взаимодействие, специфичное для фотемустина

Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности

При введении фотемустина и дакарбазина в высоких дозах в течение одних суток были отмечены случаи токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых). Следует избегать одновременного применения дакарбазина и фотемустина. Рекомендуемый интервал между введением последней дозы фотемустина и первой дозы дакарбазина составляет 1 неделю.

Лантана карбонат способен повышать рН желудочного сока. Не рекомендуется принимать препараты, взаимодействующие с антацидами (например, хлорохин, гидроксихлорохин, кетоконазол), в течение 2 ч до и после приема препарата Фосренол.

У здоровых людей одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.

В клинических исследованиях применение препарата Фосренол не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием препарата Фосренол совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих препаратов.

В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволяет предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.

Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и, если эти препараты требуется применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Фосренол.

Лантана карбонат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.

Специфические антидоты при передозировке препарата Мюстофоран не известны.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии при усиленном контроле гематологических показателей.