Навитен и Эноксапарин

• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз/сут утром. Подбора начальной дозы не требуется для пациентов пожилого возраста и для больных, страдающих печеночной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой или средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) суточная доза не должна превышать 600 мг.

Длительность применения Навитена не ограничена.

Применяют п/к, в/в, в систему диализа. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и схемы лечения.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой сердечной недостаточности (III и IV функциональный класс по классификации NYHA); двустороннем стенозе почечных артерий; стенозе почечной артерии единственной почки; снижении ОЦК в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах.

Безопасность применения Навитена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 5 мл/мин, уремия II степени), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, не установлена.

Повышенная чувствительность к эноксапарину; состояния с высоким риском развития неконтролируемых кровотечений (в т.ч. язвенные поражения ЖКТ, недавно перенесенный геморрагический инсульт); спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч; иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения: нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; недавно перенесенный ишемический инсульт; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет; недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная); недавние роды; эндокардит бактериальный (острый или подострый); перикардит или перикардиальный выпот; почечная и/или печеночная недостаточность; внутриматочная контрацепция (ВМК); тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза; гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Общая частота побочных эффектов, зарегистрированных у пациентов, принимающих эпросартан, сравнима с таковой при приеме плацебо. Эти эффекты, как правило, были слабо выраженными и непродолжительными, поэтому прекращение курса лечения потребовалось лишь у 4.1% пациентов, получавших эпросартан в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (6.5% - в группе плацебо).

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, головокружение, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - снижение АД (в т.ч. постуральная гипотензия).

Дерматологические реакции: очень редко - сыпь, кожный зуд.

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, отек лица.

Прочие: редко - кашель.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз, аутоиммунная тромбоцитопения с тромбозом, инфаркт органов или ишемия конечностей, геморрагическая анемия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: головная боль; при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич..

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, гепатоцеллюлярное поражение печени, холестатическое поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, эритема, буллезный дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: при длительной терапии (более 3 мес) - остеопороз.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия.

Местные реакции: в месте инъекции возможны гематома, боль, отек, инфильтрат, воспаление, образование уплотнений, раздражение, некроз кожи. В месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию эноксапарином натрия следует прекратить.

Антигипертензивный препарат, блокатор рецепторов ангиотензина II.

Эпросартан избирательно действует на АТ₁-рецепторы, расположенные в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами во многих тканях (в т.ч. в гладкой мускулатуре сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней - гипертрофию миокарда и сосудов.

Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованное диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию воды и натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.

Постоянный антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч без развития ортостатической артериальной гипотензии в ответ на первую дозу. Стабилизация антигипертензивного действия при регулярном приеме наступает через 2-3 недели, без изменения ЧСС.

У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации ТГ, общего холестерина (Хс) или Хс-ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Оказывает нефропротекторное действие, снижая выведение альбуминов при сохранении почечной ауторегуляции вне зависимости от степени почечной недостаточности.

Не оказывает влияния на пуриновый обмен, не оказывает значимого влияния на выведение мочевой кислоты с мочой.

Эпросартан не усиливает такие эффекты, связываемые с брадикинином и опосредуемые АПФ, как, например, кашель. Частота случаев сухого, упорного кашля у пациентов, получающих эпросартан - 1.5%. При замене ингибитора АПФ эпросартаном у пациентов, страдавших кашлем, частота сухого упорного кашля соответствует плацебо.

Прекращение лечения эпросартраном не вызывает синдрома отмены.

Антикоагулянт прямого действия. Относится к группе низкомолекулярных гепаринов (молекулярной массой около 4500 дальтон). Оказывает антитромботическое действие. Обладает выраженной активностью в отношении фактора Xa и слабой активностью в отношении фактора IIa. В отличие от нефракционированного стандартного гепарина антиагрегантная активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная активность. Не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов.

Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия. Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания, как фактор Vila, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (1ГГФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом.

Всасывание

После приема внутрь в разовой дозе 300 мг биодоступность препарата составляет 13%. C_max эпросартана в плазме крови достигается через 1-2 ч.

При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), C_max в плазме крови и значения AUC.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 98% и имеет постоянный характер в диапазоне терапевтических концентраций.

V_d - 13 л. Практически не кумулирует.

Выведение

T_1/2 составляет 5-9 ч. Общий клиренс - 130 мл/мин.

Выводится в основном в неизмененном виде - с калом 90%, с мочой - 7%. Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% - неизмененный эпросартан.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Степень связывания с белками плазмы не зависит от пола, возраста, функции печени и не изменяется при незначительно выраженной или умеренной почечной недостаточности, но может снижаться при тяжелой почечной недостаточности.

У лиц моложе 18 лет фармакокинетика не изучена.

При применении эпросартана у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) значения AUC и С_max на 30% выше, а с тяжелой степенью (КК от 5 до 29 мл/мин) - на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми.

При печеночной недостаточности значение AUC (но не С_max) возрастает, в среднем, на 40%, что не требует коррекции режима дозирования.

У лиц пожилого возраста значения С_max и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что не требует коррекции режима дозирования.

Масса тела, половые и рассовые различия не оказывают влияния на фармакокинетику эпросартрана.

При п/к введении быстро и практически полностью всасывается из места инъекции. Пик анти-Ха активности эноксапарина в плазме крови достигается через 3-5 ч, что соответствует концентрации 1.6 мкг/мл после введения 40 мг. Анти-IIa активность в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность.

V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет около 4.3 л и приближается к ОЦК.

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Выведение носит монофазный характер с T_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения). Выведение через почки активных фрагментов эноксапарина натрия составляет примерно 10% от введенной дозы, общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Навитен противопоказан при беременности и в период лактации.

В случае диагностирования беременности препарат следует отменить и предупредить пациентку о возможных нежелательных последствиях.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста. При применении в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение.

При уменьшении ОЦК, обезвоживании или уменьшении содержания электролитов (например, в период лечения высокими дозами диуретиков, многократной рвоте, длительной диарее, бессолевой и гипосолевой диете) прием препарата может вызвать резкое снижение АД (симптоматическая гипотензия). Перед назначением Навитена такие нарушения следует устранить.

Транзиторное снижение АД не является причиной отмены препарата, т.к. в этом случае АД стабилизируется при дальнейшем приеме.

У пациентов, почечная функция которых зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе артерии единственной почки), во время лечения ингибиторами АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия и в редких случаях - тяжелая почечная недостаточность. В связи с недостаточным опытом применения антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или стенозом почечной артерии нельзя исключить нарушения почечной функции на фоне применения Навитена вследствие подавления РААС.

Перед назначением Навитена пациентам с почечной недостаточностью и периодически в течение курса следует контролировать функцию почек. Если в этот период наблюдается ухудшение функции почек, лечение следует пересмотреть.

Навитен можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом) и блокаторами кальциевых каналов (в т.ч. с нифедипином пролонгированного действия); с гиполипидемическими средствами (в т.ч. с ловастатином, симвастатином, правастатином, фенофибратом, гемфиброзилом и никотиновой кислотой).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На основании фармакодинамических свойств эпросартан не должен оказывать влияние на способность к управлению автомобилем и использованию машин и механизмов.

В период лечения артериальной гипертензии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что могут возникать головокружение и слабость.

Не вводить в/м. Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми.

При наличии указаний в анамнезе на тромбоцитопении, индуцированные гепарином, эноксапарин натрия можно применять только в случаях крайней необходимости.

Перед началом и во время лечения следует регулярно контролировать число тромбоцитов в периферической крови. При снижении этого показателя на 30-50% от исходной величины эноксапарин натрия следует немедленно отменить и назначить соответствующую терапию. Перед началом применения следует отменить средства, которые потенциально могут влиять на гемостаз; если это невозможно, то одновременную терапию проводят под тщательным контролем показателей свертывания.

Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациентов на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе (более чем 100 дней) гепарин-индуцированную тромбоцитопению без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в данной ситуации должно быть принято только после оценки соотношения польза/риск и при отсутствии не содержащей гепарин альтернативной терапии.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме. В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только в том случае, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из следующих факторов риска венозного тромбообразования: возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность.

Клинически значимого взаимодействия Навитена с другими лекарственными препаратами не наблюдалось.

При одновременном применении Навитен не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и фармакодинамику варфарина, глибенкламида.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров Навитена при его одновременном применении с ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

При одновременном применении Навитена с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом), с блокаторами медленных кальциевых каналов (в т.ч. с нифедипином пролонгированного действия) наблюдается усиление гипотензивного эффекта, при этом не предполагается развитие клинически значимых нежелательных реакций.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и увеличение риска появления его токсических эффектов. Нельзя исключить данное взаимодействие и при применении эпросартана (необходим тщательный мониторинг концентрации лития у пациентов, получающих такую комбинацию).

При одновременном применении с препаратами, которые влияют на гемостаз (салицилаты, другие НПВС, декстран 40, тиклопидин, клопидогрел, ГКС, тромболитики, антикоагулянты) усиливается антикоагулянтное действие эноксапарина натрия, возможно развитие геморрагических осложнений.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. Препарат хорошо переносится при приеме внутрь. Показана эффективность препарата в суточных дозах до 1.2 г при приеме в течение 8 недель, при этом зависимость частоты неблагоприятных эффектов от дозы не выявлена.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД.

Лечение: проведение симптоматической терапии.