Навобан и Эпитерра

• предупреждение тошноты и рвоты, возникающих вследствие противоопухолевой химиотерапии;
• устранение тошноты и рвоты, возникающих в послеоперационном периоде;
• предупреждение тошноты и рвоты, возникающих после гинекологических интраабдоминальных хирургических вмешательств. С целью достижения оптимальной величины соотношения "эффект/риск" следует применять препарат у ограниченного контингента пациенток (у имеющих в анамнезе указание на развитие послеоперационной тошноты и рвоты).

Монотерапия

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет при вновь диагностированной эпилепсии.

В составе дополнительной терапии

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой при эпилепсии у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией;
• миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Раствор для в/в введения вводят в виде инфузии (после предварительного растворения) или в/в струйно медленно (не менее 1 мин). Раствор также при необходимости можно принять внутрь, предварительно разведя содержимое ампулы апельсиновым соком или колой (приготовленный раствор принимают сразу после разведения).

Капсулы принимают внутрь утром за 1 ч до приема пищи, запивая водой.

Для предупреждения тошноты и рвоты, возникающих вследствие противоопухолевой химиотерапии, для детей старше 2 лет рекомендуемая доза составляет 0.2 мг/кг массы тела; максимальная суточная доза - 5 мг. В 1-й день, за короткий промежуток времени до применения противоопухолевой химиотерапии, препарат вводят в/в. Со 2-го по 6-й день препарат назначают внутрь, в дозе из расчета 0.2 мг/кг; максимальная суточная доза - 5 мг.

Взрослым рекомендуют назначать Навобан в виде 6-дневных курсов в дозе 5 мг/сут. В 1-й день препарат назначают в/в, за короткий промежуток времени до применения противоопухолевой химиотерапии. Со 2-го по 6-й день препарат назначают внутрь.

Если при применении трописетрона не достигается удовлетворительного противорвотного действия, с целью достижения клинического эффекта можно дополнительно назначить дексаметазон.

Для устранения и предупреждения тошноты и рвоты, возникающих в послеоперационном периоде, взрослым препарат рекомендуют применять в/в в дозе 2 мг.

Для предупреждения тошноты и рвоты, возникающих в послеоперационном периоде, Навобан следует применять незадолго до начала наркоза.

Коррекции дозы Навобана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила применения раствора

Для приготовления раствора для инфузий трописетрон разводят 5% раствором декстрозы, 10% раствором маннитола, раствором Рингера, 0.9% раствором натрия хлорида или 0.3% раствором калия хлорида в концентрации 1 мг/20 мл.

Раствор, содержащийся в ампулах, совместим с контейнерами для инфузий обычного типа (изготовленными из стекла, ПВХ) и инфузионными системами.

Разведенные растворы физически и химически стабильны в течение 24 ч. Для того чтобы избежать возможного микробного загрязнения, предпочтительно использовать разведенные растворы сразу после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на 2 равные части для приема 2 раза/сут.

Монотерапия

Взрослые и дети старше 16 лет: начальная доза - 500 мг, разделенная на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Через 2 недели терапии в зависимости от индивидуального ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы - 1 г (по 500 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза - 3 г по (1.5 г 2 раза/сут).

В составе дополнительной терапии

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 50 кг: начальная доза - 1 г, разделенная на 2 приема (по 500 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы - 3 г (по 1.5 г 2 раза/сут). Изменение дозы на 500 мг 2 раза/сут может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети старше 6 лет с массой тела менее 50 кг: начальная доза 20 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза/сут). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу . Препарат необходимо применять в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы .

У детей с массой тела менее 25 кг при необходимости применения дозы менее 250 мг/сут и у пациентов, имеющих трудности при глотании, рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь. У детей с массой тела более 50 кг дозирование препарата осуществляется по схеме для взрослых.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от КК по следующей формуле:

КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке, по следующей формуле:

Для мужчин:

Для женщин: полученное значение умножить на 0.85

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1.73 м²) = КК (мл/мин)/ППТ (м²)

Дозы для применения у взрослых и детей с массой тела более 50 кг

¹В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

²После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

У детей с почечной недостаточностью коррекцию дозы проводят с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, полученные в исследованиях взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

КК может быть оценен на основании определения концентрации креатинина (мг/дл) для детей , используя формулу Шварца:

ks = 0.55 для детей младше 13 лет и детей женского пола старше 13 лет;
ks = 0.7 для детей мужского пола старше 13 лет.

Дозы для применения у детей с массой тела менее 50 кг

¹ В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг .

² После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени значение КК может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при КК менее 60 мл/мин/1.73 м² рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к трописетрону, другим антагонистам 5-НТ₃-рецепторов или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму, производным пирролидона или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой степени, почечная недостаточность, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

При применении Навобана в рекомендуемых дозах нежелательные эффекты имеют преходящий характер. При применении препарата в дозе 2 мг наиболее часто сообщалось о развитии головной боли. При использовании препарата в дозе 5 мг также наблюдались запор и, реже, головокружение, чувство усталости, боли в животе и диарея.

Так же, как и при применении других антагонистов 5-НТ₃-рецепторов, редко наблюдались реакции повышенной чувствительности немедленного типа, характеризовавшиеся одним или несколькими следующими симптомами: чувство прилива крови к лицу и/или генерализованная крапивница, чувство тяжести за грудиной, одышка, остро развивающийся бронхоспазм, выраженное снижение АД.

Сообщалось об очень редких случаях коллапса, обморока или остановки сердца, но причинная связь этих явлений с применением Навобана не была установлена. Некоторые из них могли быть обусловлены сопутствующей терапией или основным заболеванием.

Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушение психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - зуд, экзема, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто - астения/усталость; нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга.

Профиль безопасности леветирацетама у детей сопоставим с профилем безопасности у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались рвота (очень часто, 11.2%), возбуждение (часто, 3.4%), перепады настроения (часто, 2.1%), эмоциональная лабильность (часто, 1.7%), агрессивность (часто, 8.2%), поведенческие расстройства (часто, 5.6%), летаргия (часто, 3.9%). У детей от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11.7%) и нарушение координации (часто, 3.3%).

В двойном слепом контролируемом исследовании применения леветирацетама у детей с парциальными припадками в возрасте от 4 до 16 лет, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличается от плацебо (не уступает ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента-опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимающие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности. Показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Противорвотный препарат центрального действия.

Трописетрон — сильнодействующий и высокоселективный конкурентный антагонист 5-НТ₃-рецепторов — подкласса рецепторов к серотонину, расположенных на периферических нейронах и в ЦНС. Хирургические вмешательства и лечение с применением определенных препаратов, в т.ч. некоторых химиотерапевтических средств, могут способствовать выделению серотонина (5-НТ) из энтерохромаффиноподобных клеток, расположенных в слизистой оболочке ЖКТ. Это инициирует рвотный рефлекс и сопутствующее ему ощущение тошноты. Трописетрон селективно блокирует возбуждение пресинаптических 5-НТ₃-рецепторов на периферических нейронах, принимающих участие в возникновении этого рефлекса, а также может оказывать дополнительное прямое действие на 5-НТ₃-рецепторы, расположенные в ЦНС и опосредующие влияние блуждающего нерва на area postrema. Полагают, что эти эффекты являются основой механизма противорвотного действия трописетрона.

Длительность действия Навобана составляет 24 ч, что позволяет применять его 1 раз/сут.

При применении Навобана экстрапирамидных побочных эффектов не отмечается.

Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролилин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro или in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную синаптическую передачу, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность леветирацетама подтверждена как при фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Трописетрон практически полностью (более чем на 95%) абсорбируется из желудочно- кишечного тракта (ЖКТ). Период полуабсорбции составляет в среднем около 20 минут. Максимальная концентрация в плазме (С_тах) достигается в пределах 3 часов. Связь с белками плазмы (преимущественно с альфа1-гликопротетшами) составляет 7]%. Биодоступность зависит от величины дозы: после приема препарата в дозе 5 мг она достигает приблизительно 60% и повышается (вплоть до 100%) после приема препарата в дозе 45 мг. Значения биодоступности и конечного периода полувыведения у детей сходны с соответствующими показателями, наблюдавшимися у здоровых добровольцев. Метаболизм трописетрона осуществляется путем гидроксилирования в 5, 6 или 7 положениях индольного кольца, с последующей реакцией конъюгации с образованием глюкуронида или сульфата и выведением с мочой или с желчью (соотношение содержания метаболитов в моче и кале составляет 5:1). Активность метаболитов трописетрона в отношении 5-НТз-рецепторов значительно снижена, и они не участвуют в реализации фармакологического действия препарата. Метаболизм трописетрона имеет связь с генетически детерминированным полиморфизмом метаболизма спартеина/дебризохина. Известно, что около 8% лиц европеоидной расы имеют низкий уровень метаболизма спартеина/дебризохина.

При повторных назначениях Навобана в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки, может произойти насыщение ферментной системы печени, участвующей в метаболизме трописетрона, что может привести к дозозависимому повышению концентрации трописетрона в плазме. Однако даже у лиц с низким уровнем метаболизма трописетрона применение таких доз Навобана не приводило к увеличению концентрации трописетрона в плазме выше переносимых значений. Поэтому при применении Навобана в рекомендуемой дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение б дней кумуляция трописетрона не расценивается как клинически значимая.

У лиц с высоким уровнем метаболизма трописетрона период полувыведения (бета-фаза) составляет около 8 часов; у пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона величина этого показателя может удлиняться до 45 ч.

Общий клиренс трописетрона составляет около 1 л/мин, при этом почечный клиренс составляет около 10% от этой величины. У пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона общий клиренс снижается до 0.1-0.2 л/мин, при этом величина почечного клиренса не изменяется. Снижение внепочечного клиренса приводит примерно к 4-5-кратному удлинению периода полувыведения и к 5-7-кратному повышению значений площади под кривой «концентрация-время" (AUC). Величина С_тач и объем распределения у таких пациентов не отличаются от соответствующих показателей у пациентов с высоким уровнем метаболизма трописетрона. У пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона доля неизмененного трописетрона, выводящегося с мочой, выше, чем у пациентов с высоким уровнем метаболизма трописетрона.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

После приема леветирацетама в дозе 1000 мг C_max достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл.

Распределение

Равновесная концентрация в плазме достигается через 2 суток при приеме леветирацетама 2 раза/сут. Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Основным путем метаболизма является гидролиз ацетамидной группы (24% от дозы). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

In vitro, а также в естественных условиях, леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1А1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 . Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина общего клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (из них 93% дозы выводится в течение 48 ч). Выведение с калом составляет лишь 0.3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита наряду с клубочковой фильтрацией путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с КК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций леветирацетама слюна/плазма колеблется от 1 до 1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами и 3.1 ч во время диализа. В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При нарушениях функции печени тяжелой степени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Поскольку исследования применения Навобана при беременности не проводились, не следует применять препарат в данный период.

Неизвестно, выделяется ли трописетрон с грудным молоком у человека, поэтому пациентки, принимающие Навобан, не должны кормить грудью.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, было зафиксировано более 1000 случаев применения леветирацетама в качестве монотерапии в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков. Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра применяют при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в организме женщины при беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в III триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения следует оценивать с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Противопоказан детям в возрасте до 6 лет.

При применении Навобана у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией в суточной дозе, превышающей 10 мг, возможно дальнейшее повышение АД.

У лиц с низким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина период полувыведения трописетрона удлинен (в 4-5 раз, по сравнению с лицами с высоким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина). Однако при в/в введении Навобана в дозах, достигающих 40 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, здоровым добровольцам, относящимся к категории лиц с низким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина, серьезных нежелательных явлений отмечено не было. Эти наблюдения указывают на то, что при проведении 6-дневных курсов лечения у пациентов, относящихся к категории лиц с низким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина, необходимости в снижении обычной суточной дозы препарата, составляющей 5 мг, не возникает.

У пациентов с острым гепатитом или с жировой дистрофией печени изменений фармакокинетики трописетрона не отмечается. У пациентов с циррозом печени или нарушениями функции почек концентрации трописетрона в плазме могут превышать (максимально на 50%) те показатели, которые выявляются у здоровых добровольцев, относящихся к группе лиц с высоким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина. Тем не менее, при применении Навобана у таких пациентов в виде рекомендуемых 6-дневных курсов в дозе 5 мг/сут коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Отмечено, что у детей старше 2 лет переносимость Навобана была хорошей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии Навобана на способность к вождению автомобиля не имеется. Однако некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 недели. У детей с массой тела 25-50 кг рекомендуеся уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 недели.

Применение препарата Эпитерра пациентами с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется провести исследование функции почек перед лечением.

Во время приема препарата Эпитерра могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и непсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии. Поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

У пациентов , получающих лечение противоэпилептическими средствами ( включая леветирацетам ), были зарегистрированы случаи суицида , суицидальных попыток , суицидального мышления и поведения . В мета-анализе рандомизированных исследований противоэпилептических лекарственных препаратов под контролем плацебо было показано небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения . Механизм данного риска неизвестен .

Таким образом, необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения, а также рассмотреть подходящее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует порекомендовать обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

При наличии признаков депрессии и попытках суицида пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует обратиться к специалисту.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра.

У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства.

Использование в педиатрии

У детей младше 6 лет рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду возможной различной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Таким образом, таким пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении таких задач, как, например, управление транспортным средством или механизмом.

Пациентам рекомендовано не управлять транспортным средством и не работать с механизмами до тех пор, пока не будет установлено отсутствие влияния на способность к потенциально опасным видам деятельности.

Одновременное применение Навобана с рифампицином или с другими лекарственными средствами, индуцирующими ферментные системы печени (например, с фенобарбиталом), приводит к снижению концентраций трописетрона в плазме. Поэтому у пациентов с высоким уровнем метаболизма трописетрона необходимо повышение доз Навобана (у пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона этого не требуется).

Влияния ингибиторов ферментной системы цитохрома Р450, таких как циметидин, на уровни трописетрона в плазме незначительны; изменения режима дозирования Навобана в таких случаях не требуется.

Исследования взаимодействия Навобана со средствами для наркоза не проводились.

Удлинение интервала QTc было отмечено у нескольких пациентов, которым Навобан назначался в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение этого интервала. В то же время в тех исследованиях, где применялся только один Навобан в терапевтических дозах, удлинение интервала QTc отмечено не было. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Навобана и препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc.

При приеме препарата в форме капсул одновременно с пищей наблюдалось небольшое увеличение биодоступности трописетрона (приблизительно с 60% до 80%), что не имело клинического значения.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь, эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут. Ретроспективный анализ фармакокинетического взаимодействия у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на равновесные концентрации в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих энзим-индуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1 г не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2 г не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза/сут) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (в т.ч. НПВП, сульфаниламиды, метотрексат) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Симптомы: в случае повторного применения препарата в очень высоких дозах наблюдались зрительные галлюцинации; у пациентов с предшествующей артериальной гипертензией - повышение АД.

Лечение: проводят симптоматическую терапию под постоянным контролем жизненно важных функций организма и состояния пациента.

Симптомы: сонливость, беспокойство, агрессия, потеря сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама - 60%, для первичного метаболита - 74%).