Навобан и Пироксикам

• предупреждение тошноты и рвоты, возникающих вследствие противоопухолевой химиотерапии;
• устранение тошноты и рвоты, возникающих в послеоперационном периоде;
• предупреждение тошноты и рвоты, возникающих после гинекологических интраабдоминальных хирургических вмешательств. С целью достижения оптимальной величины соотношения "эффект/риск" следует применять препарат у ограниченного контингента пациенток (у имеющих в анамнезе указание на развитие послеоперационной тошноты и рвоты).

• заболевания суставов: ревматоидный артрит, хронический полиартрит, болезнь Бехтерева, синдром Рейтера, псориатический полиартрит, артрозы (коксартроз, гонартроз, спондилоартроз и полиартроз);
• заболевания мягких тканей: периартриты, бурситы, тендиниты;
• шейно-плечевой синдром, люмбаго, ишиас;
• боли после хирургических, ортопедических, гинекологических, стоматологических вмешательств;
• посттравматические состояния (болевой синдром при растяжении, вывихах, переломах);
• подагра;
• дисменорея, аднексит, цистит.

Раствор для в/в введения вводят в виде инфузии (после предварительного растворения) или в/в струйно медленно (не менее 1 мин). Раствор также при необходимости можно принять внутрь, предварительно разведя содержимое ампулы апельсиновым соком или колой (приготовленный раствор принимают сразу после разведения).

Капсулы принимают внутрь утром за 1 ч до приема пищи, запивая водой.

Для предупреждения тошноты и рвоты, возникающих вследствие противоопухолевой химиотерапии, для детей старше 2 лет рекомендуемая доза составляет 0.2 мг/кг массы тела; максимальная суточная доза - 5 мг. В 1-й день, за короткий промежуток времени до применения противоопухолевой химиотерапии, препарат вводят в/в. Со 2-го по 6-й день препарат назначают внутрь, в дозе из расчета 0.2 мг/кг; максимальная суточная доза - 5 мг.

Взрослым рекомендуют назначать Навобан в виде 6-дневных курсов в дозе 5 мг/сут. В 1-й день препарат назначают в/в, за короткий промежуток времени до применения противоопухолевой химиотерапии. Со 2-го по 6-й день препарат назначают внутрь.

Если при применении трописетрона не достигается удовлетворительного противорвотного действия, с целью достижения клинического эффекта можно дополнительно назначить дексаметазон.

Для устранения и предупреждения тошноты и рвоты, возникающих в послеоперационном периоде, взрослым препарат рекомендуют применять в/в в дозе 2 мг.

Для предупреждения тошноты и рвоты, возникающих в послеоперационном периоде, Навобан следует применять незадолго до начала наркоза.

Коррекции дозы Навобана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила применения раствора

Для приготовления раствора для инфузий трописетрон разводят 5% раствором декстрозы, 10% раствором маннитола, раствором Рингера, 0.9% раствором натрия хлорида или 0.3% раствором калия хлорида в концентрации 1 мг/20 мл.

Раствор, содержащийся в ампулах, совместим с контейнерами для инфузий обычного типа (изготовленными из стекла, ПВХ) и инфузионными системами.

Разведенные растворы физически и химически стабильны в течение 24 ч. Для того чтобы избежать возможного микробного загрязнения, предпочтительно использовать разведенные растворы сразу после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.

Наружно. В зависимости от площади поражения наносить на кожу не более 5 мг пироксикама и осторожно втирать 3-4 раза/сут.

Продолжительность лечения зависит от выраженности симптомов и составляет примерно 2-3 недели при тендините, тендовагините и плечелопаточном синдроме; 1-2 недели - при спортивных травмах.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к трописетрону, другим антагонистам 5-НТ₃-рецепторов или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Повышенная чувствительность к пироксикаму, ацетилсалициловой кислоте, другим НПВС; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин); нарушение целостности кожных покровов в месте предполагаемого нанесения; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Печеночная порфирия (обострение); тяжелые нарушения функции печени; умеренные и легкие нарушения функции почек; эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона); бронхиальная астма; аллергический ринит; ХОБЛ, хронические легочные инфекции; хроническая сердечная недостаточность; нарушения свертывания крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям, геморрагический диатез); пациенты пожилого возраста.

При применении Навобана в рекомендуемых дозах нежелательные эффекты имеют преходящий характер. При применении препарата в дозе 2 мг наиболее часто сообщалось о развитии головной боли. При использовании препарата в дозе 5 мг также наблюдались запор и, реже, головокружение, чувство усталости, боли в животе и диарея.

Так же, как и при применении других антагонистов 5-НТ₃-рецепторов, редко наблюдались реакции повышенной чувствительности немедленного типа, характеризовавшиеся одним или несколькими следующими симптомами: чувство прилива крови к лицу и/или генерализованная крапивница, чувство тяжести за грудиной, одышка, остро развивающийся бронхоспазм, выраженное снижение АД.

Сообщалось об очень редких случаях коллапса, обморока или остановки сердца, но причинная связь этих явлений с применением Навобана не была установлена. Некоторые из них могли быть обусловлены сопутствующей терапией или основным заболеванием.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, потеря аппетита, стоматит, боль в эпигастрии, диарея или запор, метеоризм, кровоточивость десен (вследствие угнетения агрегации тромбоцитов); в единичных случаях - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможными кровотечениями и перфорациями, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха или некроз печени с летальным исходом. Как правило, эти побочные эффекты развиваются при длительном приеме в дозах более 30 мг/сут.

Со стороны системы кроветворения: анемия (реже апластическая анемия или гемолитическая анемия), тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: возможны головокружение, головная боль, сонливость, нарушения сна, депрессия, нервозность, галлюцинации, изменения настроения, слабость, нарушения чувствительности, отечность глаз, нарушение зрения и признаки раздражения глаз.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, гипо- или гипергликемия, изменения массы тела; в отдельных случаях - преходящее повышение содержания остаточного азота и креатинина, уремия вместе с гиперкалиемией.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность (с признаками геморрагического васкулита), острый интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: возможны зуд, покраснение, сыпь, pemphigus vulgaris, аллергические отеки кожи лица и рук; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла; в единичных случаях - анафилактические реакции, бронхоспазм, уртикария, ангионевротический отек, васкулит, сывороточная болезнь.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - фотосенсибилизация; реже - онихолиз, алопеция.

Прочие: возможно носовое кровотечение.

Местные реакции: возможны раздражение слизистой прямой кишки, тенезмы.

При наружном применении: редко - эритема и зуд в месте аппликации.

Противорвотный препарат центрального действия.

Трописетрон — сильнодействующий и высокоселективный конкурентный антагонист 5-НТ₃-рецепторов — подкласса рецепторов к серотонину, расположенных на периферических нейронах и в ЦНС. Хирургические вмешательства и лечение с применением определенных препаратов, в т.ч. некоторых химиотерапевтических средств, могут способствовать выделению серотонина (5-НТ) из энтерохромаффиноподобных клеток, расположенных в слизистой оболочке ЖКТ. Это инициирует рвотный рефлекс и сопутствующее ему ощущение тошноты. Трописетрон селективно блокирует возбуждение пресинаптических 5-НТ₃-рецепторов на периферических нейронах, принимающих участие в возникновении этого рефлекса, а также может оказывать дополнительное прямое действие на 5-НТ₃-рецепторы, расположенные в ЦНС и опосредующие влияние блуждающего нерва на area postrema. Полагают, что эти эффекты являются основой механизма противорвотного действия трописетрона.

Длительность действия Навобана составляет 24 ч, что позволяет применять его 1 раз/сут.

При применении Навобана экстрапирамидных побочных эффектов не отмечается.

НПВС, относится к группе оксикамов. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия связан с ингибированием фермента ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.

Подавляет агрегацию тромбоцитов.

При системном применении уменьшает болевой синдром.

При наружном применении ослабляет или купирует воспаление и боли в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

Анальгетический эффект наступает через 30 мин после приема внутрь. Противовоспалительный эффект проявляется к концу первой недели лечения. После однократного приема действие продолжается в течение 24 ч.

Трописетрон практически полностью (более чем на 95%) абсорбируется из желудочно- кишечного тракта (ЖКТ). Период полуабсорбции составляет в среднем около 20 минут. Максимальная концентрация в плазме (С_тах) достигается в пределах 3 часов. Связь с белками плазмы (преимущественно с альфа1-гликопротетшами) составляет 7]%. Биодоступность зависит от величины дозы: после приема препарата в дозе 5 мг она достигает приблизительно 60% и повышается (вплоть до 100%) после приема препарата в дозе 45 мг. Значения биодоступности и конечного периода полувыведения у детей сходны с соответствующими показателями, наблюдавшимися у здоровых добровольцев. Метаболизм трописетрона осуществляется путем гидроксилирования в 5, 6 или 7 положениях индольного кольца, с последующей реакцией конъюгации с образованием глюкуронида или сульфата и выведением с мочой или с желчью (соотношение содержания метаболитов в моче и кале составляет 5:1). Активность метаболитов трописетрона в отношении 5-НТз-рецепторов значительно снижена, и они не участвуют в реализации фармакологического действия препарата. Метаболизм трописетрона имеет связь с генетически детерминированным полиморфизмом метаболизма спартеина/дебризохина. Известно, что около 8% лиц европеоидной расы имеют низкий уровень метаболизма спартеина/дебризохина.

При повторных назначениях Навобана в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки, может произойти насыщение ферментной системы печени, участвующей в метаболизме трописетрона, что может привести к дозозависимому повышению концентрации трописетрона в плазме. Однако даже у лиц с низким уровнем метаболизма трописетрона применение таких доз Навобана не приводило к увеличению концентрации трописетрона в плазме выше переносимых значений. Поэтому при применении Навобана в рекомендуемой дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение б дней кумуляция трописетрона не расценивается как клинически значимая.

У лиц с высоким уровнем метаболизма трописетрона период полувыведения (бета-фаза) составляет около 8 часов; у пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона величина этого показателя может удлиняться до 45 ч.

Общий клиренс трописетрона составляет около 1 л/мин, при этом почечный клиренс составляет около 10% от этой величины. У пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона общий клиренс снижается до 0.1-0.2 л/мин, при этом величина почечного клиренса не изменяется. Снижение внепочечного клиренса приводит примерно к 4-5-кратному удлинению периода полувыведения и к 5-7-кратному повышению значений площади под кривой «концентрация-время" (AUC). Величина С_тач и объем распределения у таких пациентов не отличаются от соответствующих показателей у пациентов с высоким уровнем метаболизма трописетрона. У пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона доля неизмененного трописетрона, выводящегося с мочой, выше, чем у пациентов с высоким уровнем метаболизма трописетрона.

После приема внутрь пироксикам хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается в течение 3-5 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. Пироксикам проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени путем гидролиза и конъюгации.

Пироксикам выводится из организма в неизмененном виде (до 5%) и в виде метаболитов, которые выводятся в основном почками и в небольших количествах с калом. T_1/2 составляет около 50 ч.

У больных с заболеваниями печени T_1/2 может увеличиваться.

Поскольку исследования применения Навобана при беременности не проводились, не следует применять препарат в данный период.

Неизвестно, выделяется ли трописетрон с грудным молоком у человека, поэтому пациентки, принимающие Навобан, не должны кормить грудью.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При применении Навобана у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией в суточной дозе, превышающей 10 мг, возможно дальнейшее повышение АД.

У лиц с низким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина период полувыведения трописетрона удлинен (в 4-5 раз, по сравнению с лицами с высоким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина). Однако при в/в введении Навобана в дозах, достигающих 40 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, здоровым добровольцам, относящимся к категории лиц с низким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина, серьезных нежелательных явлений отмечено не было. Эти наблюдения указывают на то, что при проведении 6-дневных курсов лечения у пациентов, относящихся к категории лиц с низким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина, необходимости в снижении обычной суточной дозы препарата, составляющей 5 мг, не возникает.

У пациентов с острым гепатитом или с жировой дистрофией печени изменений фармакокинетики трописетрона не отмечается. У пациентов с циррозом печени или нарушениями функции почек концентрации трописетрона в плазме могут превышать (максимально на 50%) те показатели, которые выявляются у здоровых добровольцев, относящихся к группе лиц с высоким уровнем метаболизма спартеина/дебризохина. Тем не менее, при применении Навобана у таких пациентов в виде рекомендуемых 6-дневных курсов в дозе 5 мг/сут коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Отмечено, что у детей старше 2 лет переносимость Навобана была хорошей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии Навобана на способность к вождению автомобиля не имеется. Однако некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе, артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, инфекционными заболеваниями, а также пожилым пациентам.

С осторожностью и только под контролем врача назначают препарат пациентам с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

В период приема препарата следует избегать одновременного приема алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата не следует выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение Навобана с рифампицином или с другими лекарственными средствами, индуцирующими ферментные системы печени (например, с фенобарбиталом), приводит к снижению концентраций трописетрона в плазме. Поэтому у пациентов с высоким уровнем метаболизма трописетрона необходимо повышение доз Навобана (у пациентов с низким уровнем метаболизма трописетрона этого не требуется).

Влияния ингибиторов ферментной системы цитохрома Р450, таких как циметидин, на уровни трописетрона в плазме незначительны; изменения режима дозирования Навобана в таких случаях не требуется.

Исследования взаимодействия Навобана со средствами для наркоза не проводились.

Удлинение интервала QTc было отмечено у нескольких пациентов, которым Навобан назначался в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение этого интервала. В то же время в тех исследованиях, где применялся только один Навобан в терапевтических дозах, удлинение интервала QTc отмечено не было. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Навобана и препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc.

При приеме препарата в форме капсул одновременно с пищей наблюдалось небольшое увеличение биодоступности трописетрона (приблизительно с 60% до 80%), что не имело клинического значения.

При одновременном применении пироксикам может ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств.

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков и препаратов калия возможна гиперкалиемия.

При одновременном применении с НПВС, ГКС повышается риск развития кровотечений из ЖКТ.

При одновременном применении солей лития возможно повышение содержания лития в плазме крови.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами возможны нарушения свертывания крови; с ацетилсалициловой кислотой – уменьшение содержания пироксикама в плазме крови.

При применении пироксикама за 24 ч до или после приема метотрексата повышается его концентрация в плазме крови и увеличивается токсичность.

При одновременном применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови; с фенобарбиталом - возможно уменьшение концентрации пироксикама в плазме крови; с циметидином, пробенецидом, сульфинпиразоном - возможно повышение концентрации пироксикама в плазме крови.

Симптомы: в случае повторного применения препарата в очень высоких дозах наблюдались зрительные галлюцинации; у пациентов с предшествующей артериальной гипертензией - повышение АД.

Лечение: проводят симптоматическую терапию под постоянным контролем жизненно важных функций организма и состояния пациента.

Симптомы: тошнота, рвота (при высоких дозах - кровавая), мелена, меньероподобные явления, шум в ушах, клонические и тонические судороги, кома, геморрагический диатез, агранулоцитоз, апластическая анемия, петехиальная или буллезная сыпь, крапивница, коре- или тифоподобные высыпания; у предрасположенных больных - токсико-аллергический шок.

Лечение: проводят по общепринятым принципам клинической токсикологии.