Назарел и Темозоломид

• профилактика и лечение сезонного и круглогодичного аллергических ринитов.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией); злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Препарат применяют интраназально.

Взрослым и детям 12 лет и старше назначают по 2 дозы (100 мкг) в каждый носовой ход 1 раз/сут, желательно утром. В некоторых случаях необходимо вводить по 2 дозы в каждый носовой ход 2 раза/сут (максимальная суточная доза - 400 мкг). После достижения терапевтического эффекта можно вводить поддерживающую дозу по 50 мкг/сут в каждый носовой ход (100 мкг). Максимальная суточная доза не должна превышать 400 мкг (по 4 дозы в каждый носовой ход).

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Детям в возрасте от 4 до 12 лет назначают по 1 дозе (50 мкг) 1 раз/сут в каждый носовой ход, желательно утром. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мкг в каждый носовой ход. Необходимо применять минимальную дозировку, обеспечивающую эффективное устранение симптомов.

Для достижения полного терапевтического эффекта препарат следует применять регулярно.

Правила использования препарата

Флакон с назальным спреем снабжен защитным колпачком, который предохраняет наконечник от попадания пыли и загрязнения.

При первом применении необходимо подготовить флакон, нажав на дозатор 6 раз. Распыляющий механизм разблокируется. Если препарат не использовался более одной недели, следует снова подготовить флакон и разблокировать распыляющий механизм.

Далее необходимо:

• очистить полость носа;
• закрыть один носовой ход и ввести наконечник в другой носовой ход;
• наклонить голову немного вперед, продолжая держать флакон вертикально;
• начать делать вдох через нос и, продолжая вдыхать, произвести однократное нажатие пальцами;
• выдыхать через рот.

Далее таким же способом вводить препарат в другой носовой ход.

После использования следует промокнуть наконечник чистой салфеткой или носовым платком и закрыть его колпачком. Распылитель следует промывать не реже 1 раза в неделю. Для этого необходимо снять наконечник, промыть его в теплой воде, просушить и затем осторожно установить в верхней части флакона. Надеть защитный колпачок. Если отверстие наконечника засорилось, наконечник следует снять и оставить на некоторое время в теплой воде. Затем промыть под струей, просушить и снова надеть на флакон. Нельзя прочищать отверстие булавкой или другими острыми предметами.

После вскрытия упаковки препарат может использоваться до окончания срока годности.

• детский возраст до 4 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при сопутствующем герпесе, бактериальных инфекциях верхних отделов дыхательных путей (в таких случаях следует дополнительно назначать антибиотики и/или противовирусные средства); после оперативного вмешательства в полости носа или травмы носа, а также при наличии язвенных поражений слизистой оболочки носа; одновременно с другими лекарственными формами кортикостероидов (включая таблетки, кремы, мази, средства для лечения бронхиальной астмы, аналогичные назальные или глазные спреи и назальные капли).

Повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину; выраженная миелосупрессия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); выраженные нарушения функции почек или печени.

Определение частоты побочных реакций (согласно рекомендациям ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко, включая единичные случаи (<0.01%).

Со стороны иммунной системы: редко - бронхоспазм, анафилактическая реакция; очень редко - реакция кожной гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нарушение вкусовых ощущений, нарушение обоняния.

Со стороны органа зрения: очень редко - повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - сухость и раздражение слизистой оболочки носоглотки; очень редко - перфорация носовой перегородки.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - изъязвление подкожно-слизистого слоя.

Прочее: очень редко - задержка роста у детей, снижение функции коры надпочечников, остеопороз.

Инфекционные заболевания: кандидоз слизистой оболочки полости рта, Herpes simplex, Herpes zoster, фарингит, раневая инфекция, реактивация инфекций.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, длительная панцитопения, апластическая анемия, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, кровоизлияния, ощущение сердцебиения, повышение АД, кровоизлияние в мозг, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, несахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, алопеция, сыпь, дерматит, сухость кожи, зуд кожи, отек лица, эритема, экзантема, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, нарушения речи, тремор, ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, амнезия, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: боль в глазах, гемианопсия, нарушения зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, диплопия.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха, звон в ушах, боль в ушах, гиперакузия, средний отит, глухота, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, недержание кала, гастроэнтерит, геморрой, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности ГГТ, ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, снижение массы тела, повышение массы тела.

Общие реакции: повышенная утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек), приливы жара к телу, астения, общее недомогание, озноб.

ГКС для местного применения. В рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное, противоотечное и противоаллергическое действие.

Противовоспалительное действие обусловлено взаимодействием препарата с рецепторами ГКС. Подавляет пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ (в т.ч. гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов) во время ранней и поздней фазы аллергической реакции.

Противоаллергическое действие проявляется через 2-4 ч после первого применения. Уменьшает зуд в носу, чиханье, ринит, заложенность носа, неприятные ощущения в области придаточных пазух и ощущение давления вокруг носа и глаз. Облегчает глазные симптомы, связанные с аллергическим ринитом.

При применении в терапевтических дозах флутиказона пропионат не проявляет системного действия и практически не оказывает влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Действие препарата сохраняется в течение 24 ч после однократного применения.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.

В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание

После интраназального введения флутиказона пропионата в дозе 200 мкг/сут C_max в плазме крови у большинства больных ниже уровня определения (<0.01 нг/мл). Абсорбция со слизистой оболочки носовой полости крайне мала из-за низкой растворимости препарата в воде (вследствие этого большая часть дозы проглатывается). При пероральном приеме флутиказона пропионата в кровь поступает менее 1% дозы вследствие низкой абсорбции и пресистемного метаболизма. Этими причинами обусловлена крайне низкая суммарная абсорбция препарата со слизистой оболочки носовой полости и ЖКТ.

Распределение

Флутиказона пропионат в стабильном состоянии имеет значительный V_d – около 318 л. Связывание с белками плазмы составляет 91%.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 с образованием неактивного карбоксильного метаболита.

Выведение

T_1/2 составляет 3 ч. Выводится главным образом через кишечник. Почечный клиренс флутиказона пропионата менее 0.2%, почечный клиренс метаболита, содержащего карбоксиловую группу, менее 5%.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум - через 20 мин) после приема однократной дозы. При приеме вместе с пищей наблюдалось снижение С_max на 33% и уменьшение AUC на 9%. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы составляет 10-20%. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Быстро выводится из организма главным образом почками. Через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.

.

Не рекомендуется назначать препарат при беременности. В случае необходимости следует учитывать предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Маловероятно, что флутиказона пропионат выделяется с грудным молоком. Тем не менее, на время применения препарата грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 4-х лет. Детям в возрасте от 4 до 12 лет назначают по 1 дозе (50 мкг) 1 раз/сут в каждый носовой ход, желательно утром. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мкг в каждый носовой ход. Необходимо применять минимальную дозировку, обеспечивающую эффективное устранение симптомов.

Т.к. ГКС для интраназального применения даже при применении в терапевтических дозах могут вызывать замедление роста детей при длительной терапии, необходимо регулярно контролировать рост ребенка и своевременно корректировать дозу препарата Назарел.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоназол) требует тщательного наблюдения за состоянием пациентов, поскольку эти препараты могут вызывать повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме.

При назначении ГКС для интраназального применения в высоких дозах в течение длительного времени повышается риск развития системных эффектов ГКС. При длительном применении препарата Назарел необходим регулярный контроль функции коры надпочечников.

Т.к. ГКС для интраназального применения даже при применении в терапевтических дозах могут вызывать замедление роста детей при длительной терапии, необходимо регулярно контролировать рост ребенка и своевременно корректировать дозу препарата Назарел.

При лечении сезонного аллергического ринита Назарел достаточно эффективен, однако в случае особенно высокой концентрации в воздухе в летнее время аллергенов может потребоваться дополнительное лечение.

При назначении препарата Назарел пациентам с туберкулезом, инфекционным процессом, герпетическим кератитом, а также недавно перенесшим оперативное вмешательство на полости рта и носа, следует тщательно оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы.

Тошнота и рвота часто связаны с применением темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

При лечении темозоломидом отмечались случаи развития печеночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. В середине цикла лечения необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения темозоломида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно, поскольку при интраназальном введении концентрации флутиказона в плазме очень низкие.

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавиром) возможно усиление системного действия флутиказона и развитие побочных эффектов (синдром Кушинга, угнетение функции коры надпочечников).

При одновременном применении с другими ингибиторами системы цитохрома Р450 (эритромицин, кетоконазол) наблюдается незначительное повышение концентрации в крови флутиказона пропионата, что практически не влияет на содержание кортизола.

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.