Ангелетта и Файкомпа

• в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
• в составе дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

Разовая доза - этинилэстрадиол 30 мкг + хлормадинона ацетат 2 мг.

Применение у взрослых и подростков

Перампанел принимают внутрь 1 раз/сут перед сном независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Парциальные приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели) до 4-8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы перампанела до 12 мг/сут с шагом 2 мг не чаще чем 1 раз в неделю. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие период полувыведения перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела один раз в неделю (см. "Лекарственное взаимодействие".

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах до 8 мг эффективен при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов. Некоторым пациентам могут быть показаны более высокие дозы (до 12 мг/сут). Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие Т_1/2 перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела 1 раз в неделю.

Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.

Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствие с согласованной схемой приема препарата.

В случае если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Применение у детей младше 12 лет

Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

В клинических исследованиях перампанела участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел следует применять с осторожностью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение перампанела у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, как и у других пациентов, производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Поскольку при печеночной недостаточности легкой и средней степени период полувыведения перампанела удлиняется, минимальный временной интервал перед каждым повышением дозы должен составлять две недели, а максимальная доза - не превышать 8 мг/сут. Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

Прием препарата противопоказан при наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний:

• наличие тромбозов (венозных и артериальных) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• наличие первых признаков тромбоза, тромбофлебита или симптомов тромбоэмболии (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок), и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• сахарный диабет, не поддающийся адекватному контролю;
• неконтролируемая артериальная гипертензия или значимое увеличение АД (выше 140/90 мм рт.ст.);
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, в т.ч. повышенная устойчивость организма к активированному протеину С (АРС-резистентность); недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• генерализованный зуд, холестаз, особенно в период предыдущей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, состояния/заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока желчи;
• наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени;
• выраженные боли в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• впервые выявленная порфирия или ее рецидив (все три формы, в особенности приобретенная порфирия);
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. в анамнезе (например, матки или молочных желез), или подозрение на них;
• выраженные нарушения метаболизма липидов;
• панкреатит (в настоящее время или в анамнезе) в сочетании с тяжелыми формами гипертриглицеридемии;
• впервые возникшие приступы мигренозной боли или частые тяжелые головные боли;
• мигрень в сочетании с локальной неврологической симптоматикой (ассоциированная мигрень);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения и слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парез);
• увеличение числа приступов эпилепсии;
• тяжелая депрессия;
• отосклероз во время предыдущих беременностей;
• аменорея неясной этиологии;
• гиперплазия эндометрия;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• наличие выраженного или множественных факторов риска развития артериальных и венозных тромбозов (увеличение возраста, курение, тяжелая дислипопротеинемия, ожирение с ИМТ >30 кг/м², наличие в семейном анамнезе венозной или артериальной недостаточности у родственников 1-й линии родства, заболевания клапанов сердца, бактериальный эндокардит, фибрилляция предсердий, оперативные вмешательства на нижних конечностях и в области таза, нейрохирургические операции, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний в настоящее время или в анамнезе, применение препарата требует тщательного медицинского наблюдения, оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия; рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; заболевания печени легкой и средней степени тяжести (при нормальных показателях функции печени); нарушение метаболизма липидов; дислипопротеинемия; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение (ИМТ <30 кг/м²); контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь; флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; герпес беременных; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелая почечная недостаточность;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При приеме комбинации хлормадинон+этинилэстрадиол наиболее часто встречающимися побочными реакциями (более 20% случаев) являются прорывные кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема.

Частота встречаемости побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - изменения липидного состава крови, включая гипертриглицеридемию.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, нервозность, раздражительность; нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД, понижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, артериальные или венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, выпадение волос, сухость кожи, гипергидроз; редко - экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - усиление слизистых выделений из влагалища, болезненное менструальноподобное кровотечение, отсутствие менструальноподобного кровотечения; часто - боли в нижней части живота; нечасто - галакторея, фиброаденома молочной железы, вагинальный кандидоз; редко - увеличение молочных желез, вульвовагинит, обильное менструальноподобное кровотечение, предменструальный синдром.

Прочие: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, включая содержащий 0.03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, также отмечались следующие нежелательные эффекты:

• повышение риска венозной и артериальной тромбоэмболии (например, тромбоз вен, тромбоэмболия легочной артерии, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда), риск может усиливаться дополнительными факторами;
• повышение риска заболевания желчевыводящих путей;
• в редких случаях повышение риска развития доброкачественных новообразований печени (и еще реже - злокачественных новообразований печени); единичные случаи могут приводить к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям;
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 - более 12 месяцев.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 месяцев и 36 пациентов - на протяжении более 12 месяцев.

Нежелательные реакции, приводящие к выходу пациентов из исследований

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований 3 фазы, отмечались в 1.7, 4.2 и 13.7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1.4% — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании 3 фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4.9% пациентов в группе перампанела и у 1.2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Подростки

На основании данных клинических исследований с участием 196 подростков можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у них те же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Комбинированный контрацептивный препарат для приема внутрь. Длительное применение препарата приводит к уменьшению секреции ФСГ и ЛГ и, следовательно, к подавлению овуляции. Одновременно происходит пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, повышается вязкость слизистого секрета шейки матки, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности.

Хлормадинона ацетат - гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами, действие которого основывается на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов. Индекс Перля равен 0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата. Суточная доза хлормадинона, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1.7 мг. Необходимая доза на цикл - 25 мг.

Этинилэстрадиол - синтетический эстроген. Значительно увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, тем самым, снижая количество свободного тестостерона в плазме крови. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Ингибирует секрецию кожных потовых желез.

Помимо надежного противозачаточного действия, положительное действие препарата проявляется в нормализации менструального цикла, снижении выраженности проявления предменструального синдрома, частоты возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro, перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с рецептором АМРА, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела.

Воздействие на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-ти балльной шкалы оценки Профиля Эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметра сердца

Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QT_c и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы

Эффективность при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов, не должен был превышать 25 дней. В трех данных исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21.06 лет. От 85.3 до 89.1% пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.

В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Во всех трех исследованиях, после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали титрованные до рандомизированных значений дозы. Во время периода титрования во всех трех исследованиях лечение начиналось с дозы
2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы. Во всех трех исследованиях за периодом титрования следовал поддерживающий период, который длился 13 недель и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединенным результатам трех исследований доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг/сут при однократном приеме.

Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были включены в открытое продленное исследование, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10.05 мг.

В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы принимало участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие, по крайней мере, 3 первично-генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 недель. Поддерживающий период составлял 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Исследуемый препарат принимался 1 раз/сут.

Доля 50 %-го ответа при первично-генерализованных тонико-клонических приступах составила 64.2% в группе перампанела и 39.5 % в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76.47% в группе перампанела и 38.38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30.81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично-генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81.4%) в течение 6 недель были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4-8 мг (73.7% пациентов) либо более 8-12 мг (16.7% пациентов) в течение не менее 1 года.

В исследовании участвовали 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.

Хлормадинона ацетат

После приема препарата внутрь быстро и полностью всасывается. С_max достигается через 1-2 ч. Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином.

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%). Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A. Однако метаболизм перампанела еще не до конца изучен, и другие его пути не могут быть исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема радиоактивно меченого перампанела восемью здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований 1 фазы, средний T_1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и В по шкале Чайльд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и КК 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и КК отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным КК отмечено не было.

Влияние пола. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, клиренс перампанела у женщин (0.54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0.66 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела.

Пациенты детского возраста. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) CYP 3 A 4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

Применение препарата во время беременности противопоказано. Перед тем, как начать применение препарата, необходимо исключить наличие беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Имеющиеся к настоящему времени данные не содержат сведений о развитии тератогенного или эмбриотоксического действия у женщин, которые случайно принимали во время беременности препараты, содержащие эстрогены и прогестероны в такой же комбинации, как и в комбинированном препарате.

Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания, поскольку препарат уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяет его состав. Небольшие количества гормонов, входящие в состав препарата, и/или их метаболиты проникают в грудное молоко и могут оказывать влияние на организм ребенка.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием перампанела рекомендуется только в случае крайней необходимости.

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения перампанела при беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием перампанела в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Курение повышает риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных пероральных контрацептивов. Риск повышается с возрастом и зависит от количества выкуриваемых сигарет. Риск более выражен у женщин в возрасте старше 35 лет. Курящим женщинам в возрасте старше 35 лет следует использовать другие методы контрацепции.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается риск развития серьезных заболеваний: инфаркта миокарда, тромбозов/тромбоэмболии, цереброваскулярных нарушений и новообразований печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет отчетливо увеличивают риск заболеваемости и смертности. При наличии одного из вышеперечисленных заболеваний/факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. Если эти заболевания или факторы риска возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине следует проконсультироваться со своим лечащим врачом. Врач должен принять решение о том, следует ли продолжить или прекратить лечение.

Тромбоэмболии и другие сосудистые заболевания

Отмечено, что существует взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, цереброваскулярных нарушений, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения встречаются редко.

В крайне редких случаях при приеме пероральных контрацептивов сообщалось о тромбозе сосудов редких локализаций (печень, брыжейка, почки, мозг, сетчатка глаза). Прием комбинированных пероральных контрацептивов приводит к повышению риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Риск ВТЭ наибольший в течение первого года приема. Степень такого риска меньше, чем при беременности, когда частота ВТЭ составляет 60 случаев на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к смертельному исходу в 1-2% случаев.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; при наличии тромбоэмболии у родственников (венозная тромбоэмболия у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте; если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата); при длительной иммобилизации; при ожирении (ИМТ >30 кг/м²); при обширных хирургических вмешательствах; при любых операциях на нижних конечностях и в тазовой области; при нейрохирургических операциях; при обширных травмах; при авиаперелете длительностью более 4 ч.

Рекомендуется прекратить прием препарата на весь период иммобилизации и в течение не менее 2 недель после восстановления полной мобильности пациентки.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; у курящих; при дислипопротеинемии; ожирении (ИМТ >30 кг/м²); артериальной гипертензии; пороках сердца; фибрилляции предсердий; наличии тромбоэмболии у родственников (артериальные тромбоэмболии у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при наличии выраженного или сочетании нескольких факторов риска.

Другими заболеваниями, влияющими на циркуляцию крови, являются: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспаления кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), серповидно-клеточная анемия. При оценке риск/польза следует помнить, что адекватное лечение вышеперечисленных заболеваний может снизить риск тромбоза. Необходимо принимать во внимание повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нет единого мнения о том, существует ли взаимосвязь между тромбофлебитом поверхностных вен и/или варикозным расширением вен и этиологией венозных тромбоэмболий. При развитии венозного или артериального тромбоза могут возникнуть следующие симптомы: боль в нижних конечностях и/или отек; внезапная сильная боль в грудной клетке, с иррадиацией или без иррадиации в левую руку; внезапная одышка, кашель без видимой причины; внезапная сильная продолжительная головная боль; частичная или полная потеря зрения; диплопия/нарушения речи или афазия; головокружение, коллапс, в некоторых случаях сопровождающиеся фокальным эпилептическим приступом; внезапная слабость или дизестезия (извращение чувствительности) с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; острая боль в животе.

Женщины, принимающие препарат, должны быть информированы о том, что при появлении симптомов, напоминающих симптомы тромбоза, необходимо обратиться к лечащему врачу. Препарат следует отменить при подозрении или подтверждении диагноза тромбоза.

Учащение или нарастание тяжести приступов мигрени во время приема препарата (которая может быть предвестником развития или симптомом цереброваскулярного заболевания) является показанием для немедленной отмены препарата.

Опухоли

Отмечено, что применение комбинированных пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Однако пока остается спорным вопрос о степени влияния на результаты этого наблюдения других сопутствующих факторов (например, числа сексуальных партнеров или использования механических контрацептивных средств). Имеются данные о том, что относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы, незначительно выше. В течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов уровень риска постепенно снижается и возвращается к возрастному. Поскольку рак молочной железы встречается редко у женщин в возрасте до 40 лет разница между степенью риска рака молочной железы у принимающих в настоящее время и недавно принимавших комбинированные пероральные контрацептивы женщин и степенью общего риска развития заболевания невелика.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях доброкачественных, еще в более редких случаях злокачественных опухолей печени во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. В отдельных случаях эти опухоли являются причинами развития угрожающих жизни внутрибрюшных кровотечений. В случае появления сильной боли в животе, которая не проходит самостоятельно, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения, необходимо принять во внимание возможность опухоли печени, и прекратить прием препарата.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД; однако клинически значимое повышение встречается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и клинической манифестацией артериальной гипертензии до настоящего времени не подтверждена. Если во время приема препарата появляется клинически значимое повышение АД, препарат следует отменить и провести лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата можно продолжить.

У женщин с указанием в анамнезе на герпес беременных на фоне приема препарата возможен рецидив заболевания. У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гипертриглицеридемию, на фоне приема препарата возрастает риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием препарата.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому пациенток с сахарным диабетом и принимающих пероральные контрацептивы следует тщательно наблюдать.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также УФ излучения во время приема препарата.

Медицинское обследование

Перед назначением препарата необходимо провести медицинское обследование и собрать полные данные о здоровье женщины и ее родственников, чтобы выявить противопоказания и факторы риска. Медицинское обследование следует проводить 1 раз в 6 месяцев во время приема препарата. Регулярное медицинское обследование также необходимо в связи с тем, что заболевания, являющиеся противопоказаниями (например, транзиторные ишемические атаки), или факторы риска (например, тромбоз вен или артерий) могут впервые появиться на фоне приема препарата.

Медицинское обследование должно включать измерение АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое обследование эпителия шейки матки и проведение соответствующих лабораторных тестов.

Женщина должна быть предупреждена о том, что применение пероральных контрацептивов не защищает ее от инфицирования ВИЧ-инфекцией (СПИД) или других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропуск приема таблетки, рвота и диарея, длительный одновременный прием определенных лекарственных препаратов или, в очень редких случаях, метаболические нарушения могут снизить эффективность контрацепции.

Влияние на менструальный цикл

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к кровотечениям из влагалища (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому проведение медицинского обследования по поводу нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который продолжается обычно в течение 3 циклов. Если на фоне приема препарата постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания прием препарата можно продолжить или перейти на прием другого препарата.

Ациклические кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности.

Отсутствие менструальноподобного кровотечения

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в первые несколько месяцев приема препарата, кровотечения "отмены" могут отсутствовать. Однако это не является свидетельством недостаточного контрацептивного эффекта. Если кровотечение не наступает после приема препарата в течение одного цикла, при условии что не был пропущен ни один прием таблетки с пленочным покрытием, период после завершения приема препарата не превышал 7 дней, не принимались одновременно другие лекарственные препараты, не было рвоты или диареи, прием препарата может быть продолжен. Если при применении препарата инструкции не выполнялись перед первым отсутствием кровотечения отмены, или кровотечение отмены отсутствовало в течение двух последовательных циклов, необходимо исключить беременность для решения вопроса о продолжении приема препарата.

Одновременно с приемом препарата не следует принимать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лабораторные показатели

Во время приема препарата могут произойти изменения некоторых лабораторных показателей, в т.ч. функциональной активности печени, надпочечников и щитовидной железы, концентрации связанных белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, липопротеинов), показателей углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Характер и степень изменений частично определяются характером и дозой принимаемых гормонов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гормональные контрацептивные препараты не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Суицидальная настороженность

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

Пероральные контрацептивы

На фоне приема перампанела в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Завершение терапии

Рекомендуется завершать терапию перампанелом постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов, причина которой неизвестна.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1% в клинических исследованиях перампанела). Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена, при появлении таких симптомов и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении перампанела пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими CYP3A

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг.

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома P450

Переносимость и эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управления транспортом и использования механизмов. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.

Взаимодействие этинилэстрадиола, эстрогенного компонента препарата, с другими лекарственными средствами может вызвать повышение или снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови. При необходимости длительного лечения этими препаратами, следует перейти на негормональные методы контрацепции. Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может привести к учащению эпизодов прорывных кровотечений, нарушению цикла и снижению противозачаточной эффективности препарата. Повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов.

Лекарственные средства/активные вещества снижающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь);
• активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, такие как рифампицин, рифабутин, барбитураты, противосудорожные средства (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, фелбамат), фенилбутазон, гризеофульвин, барбексаклон, примидон, модафинил, некоторые ингибиторы протеаз (например, ритонавир) и препараты зверобоя продырявленного;
• некоторые антибиотики (например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин) - из-за снижения кишечно-печеночной рециркуляции эстрогенов.

При одновременном применении таких лекарственных средств/активных веществ с препаратом необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 7 дней после него.

Лекарственные средства/активные вещества повышающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• активные вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в кишечной стенке, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;

• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• активные вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние этинилэстрадиола на метаболизм других веществ

Этинилэстрадиол подавляет активность печеночных микросомальных ферментов и, соответственно, повышает концентрацию в плазме крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых осуществляется через гидроксилирование), циклоспорин, теофиллин и преднизолон.

Этинилэстрадиол индуцирует глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижает концентрацию в плазме крови, например, клофибрата, парацетамола, морфина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе.

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором цитохрома Р450 или УГТ.

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг (но не 4 мг или 8 мг) в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (C_max) и площадь под кривой "концентрация–время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Перампанел в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его С_max на 18%. Пациенткам, принимающим перампанел, следует учитывать вероятность снижения эффективности прогестаген-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных четырех исследований 3 фазы, включавших пациентов с парциальными и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации ПЭП приведен в таблице:

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина

Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3.

Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 2.75 раза), фенитоином (в 1.7 раза) и окскарбазепином (в 1.9 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (8 или 12 мг/сут).

При одновременном приеме перампанела с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома P450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20%, продлевал его T_1/2 на 15% (67.8 ч против 58.4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 большим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта. Мощные ингибиторы других изоферментов цитохрома Р450 также потенциально могут увеличивать концентрацию перампанела.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияния на AUC или С_max леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на внимательность и быстроту реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии. Этот эффект также наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение у подростков

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.