Ангелетта и Бидоп

• артериальная гипертензия;
• ИБС: стабильная стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

Разовая доза - этинилэстрадиол 30 мкг + хлормадинона ацетат 2 мг.

Внутрь.

Таблетки препарата Бидоп следует принимать 1 раз/сут с небольшим количеством жидкости утром до завтрака, во время или после него. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Артериальная гипертензия и стабильная стенокардия

Во всех случаях режим приема и дозу подбирает врач каждому пациенту индивидуально, в частности учитывая ЧСС и состояние пациента.

Обычно начальная доза составляет 5 мг препарата Бидоп 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз/сут.

При лечении артериальной гипертензии и стабильной стенокардии максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг препарата Бидоп 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Стандартная схема лечения ХСН включает применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (в случае непереносимости ингибиторов АПФ), бета-адреноблокаторов, диуретиков и, факультативно, сердечных гликозидов. Начало лечения ХСН препаратом Бидоп требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля.

Предварительным условием для лечения препаратом Бидоп является стабильная хроническая сердечная недостаточность без признаков обострения.

Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности препаратом Бидоп начинается в соответствии со следующей схемой титрования. При этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т. е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась.

Для обеспечения соответствующего процесса титрования на начальных этапах лечения рекомендуется применять бисопролол в лекарственной форме: таблетки по 2.5 мг.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг 1 раз/сут. Для обеспечения указанного режима дозирования следует применять лекарственные препараты бисопролола (например, препарат Бидоп Кор таблетки 2.5 мг или препараты других производителей) в дозировке 2.5 мг по 1/2 таблетки 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2.5 мг, 3.75 мг, 5 мг, 7.5 мг и 10 мг 1 раз/сут. Каждое последующее увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 недели. Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Максимальная рекомендованная доза при лечении ХСН составляет 10 мг препарата Бидоп 1 раз/сут.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и степени выраженности симптомов ХСН. Усугубление симптомов течения ХСН возможно уже с первого дня применения препарата.

Если пациент плохо переносит максимальную рекомендованную дозу препарата, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы.

Во время фазы титрования или после нее могут возникнуть временное ухудшение течения ХСН, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, провести коррекцию доз препаратов сопутствующей терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата Бидоп или его отмена. После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

Продолжительность лечения при всех показаниях

Лечение препаратом Бидоп обычно является долговременной терапией.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек или печени: при нарушении функции печени или почек легкой или умеренной степени коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы у таких пациентов необходимо проводить с особой осторожностью.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки: поскольку данных по применению бисопролола у детей и подростков недостаточно, не рекомендуется назначать препарат детям до 18 лет.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения препарата Бидоп у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 1 типа, тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца или пороком клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями. Также недостаточно данных относительно применения препарата Бидоп у пациентов с ХСН и инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Прием препарата противопоказан при наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний:

• наличие тромбозов (венозных и артериальных) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• наличие первых признаков тромбоза, тромбофлебита или симптомов тромбоэмболии (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок), и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• сахарный диабет, не поддающийся адекватному контролю;
• неконтролируемая артериальная гипертензия или значимое увеличение АД (выше 140/90 мм рт.ст.);
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, в т.ч. повышенная устойчивость организма к активированному протеину С (АРС-резистентность); недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• генерализованный зуд, холестаз, особенно в период предыдущей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, состояния/заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока желчи;
• наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени;
• выраженные боли в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• впервые выявленная порфирия или ее рецидив (все три формы, в особенности приобретенная порфирия);
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. в анамнезе (например, матки или молочных желез), или подозрение на них;
• выраженные нарушения метаболизма липидов;
• панкреатит (в настоящее время или в анамнезе) в сочетании с тяжелыми формами гипертриглицеридемии;
• впервые возникшие приступы мигренозной боли или частые тяжелые головные боли;
• мигрень в сочетании с локальной неврологической симптоматикой (ассоциированная мигрень);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения и слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парез);
• увеличение числа приступов эпилепсии;
• тяжелая депрессия;
• отосклероз во время предыдущих беременностей;
• аменорея неясной этиологии;
• гиперплазия эндометрия;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• наличие выраженного или множественных факторов риска развития артериальных и венозных тромбозов (увеличение возраста, курение, тяжелая дислипопротеинемия, ожирение с ИМТ >30 кг/м², наличие в семейном анамнезе венозной или артериальной недостаточности у родственников 1-й линии родства, заболевания клапанов сердца, бактериальный эндокардит, фибрилляция предсердий, оперативные вмешательства на нижних конечностях и в области таза, нейрохирургические операции, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний в настоящее время или в анамнезе, применение препарата требует тщательного медицинского наблюдения, оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия; рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; заболевания печени легкой и средней степени тяжести (при нормальных показателях функции печени); нарушение метаболизма липидов; дислипопротеинемия; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение (ИМТ <30 кг/м²); контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь; флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; герпес беременных; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

• повышенная чувствительность к бисопрололу или любому из вспомогательных веществ;
• острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени без электрокардиостимулятора;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного использования альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности у данной возрастной группы);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Проведение десенсибилизирующей терапии, стенокардия Принцметала, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV блокада I степени, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), выраженные нарушения функции печени, псориаз, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями, ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 мес, строгая диета.

При приеме комбинации хлормадинон+этинилэстрадиол наиболее часто встречающимися побочными реакциями (более 20% случаев) являются прорывные кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема.

Частота встречаемости побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - изменения липидного состава крови, включая гипертриглицеридемию.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, нервозность, раздражительность; нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД, понижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, артериальные или венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, выпадение волос, сухость кожи, гипергидроз; редко - экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - усиление слизистых выделений из влагалища, болезненное менструальноподобное кровотечение, отсутствие менструальноподобного кровотечения; часто - боли в нижней части живота; нечасто - галакторея, фиброаденома молочной железы, вагинальный кандидоз; редко - увеличение молочных желез, вульвовагинит, обильное менструальноподобное кровотечение, предменструальный синдром.

Прочие: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, включая содержащий 0.03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, также отмечались следующие нежелательные эффекты:

• повышение риска венозной и артериальной тромбоэмболии (например, тромбоз вен, тромбоэмболия легочной артерии, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда), риск может усиливаться дополнительными факторами;
• повышение риска заболевания желчевыводящих путей;
• в редких случаях повышение риска развития доброкачественных новообразований печени (и еще реже - злокачественных новообразований печени); единичные случаи могут приводить к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям;
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Нежелательные лекарственные реакции, приведенные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*, головная боль*; редко - потеря сознания.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (у пациентов с ХСН); часто - усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто - нарушение AV проводимости; брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко: алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - нарушение потенции.

Общие реакции: часто - астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость*; нечасто - астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (АСТ, АЛТ).

* У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Комбинированный контрацептивный препарат для приема внутрь. Длительное применение препарата приводит к уменьшению секреции ФСГ и ЛГ и, следовательно, к подавлению овуляции. Одновременно происходит пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, повышается вязкость слизистого секрета шейки матки, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности.

Хлормадинона ацетат - гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами, действие которого основывается на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов. Индекс Перля равен 0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата. Суточная доза хлормадинона, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1.7 мг. Необходимая доза на цикл - 25 мг.

Этинилэстрадиол - синтетический эстроген. Значительно увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, тем самым, снижая количество свободного тестостерона в плазме крови. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Ингибирует секрецию кожных потовых желез.

Помимо надежного противозачаточного действия, положительное действие препарата проявляется в нормализации менструального цикла, снижении выраженности проявления предменструального синдрома, частоты возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект препарата достигается через 3–4 ч после приема внутрь. Даже при применении бисопролола 1 раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря 10–12-часовому периоду полувыведения из плазмы крови. Как правило, максимальное снижение АД достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы (САС), блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Хлормадинона ацетат

После приема препарата внутрь быстро и полностью всасывается. С_max достигается через 1-2 ч. Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином.

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%). Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Биодоступность бисопролола вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2–3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. Объем распределения составляет 3,5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате исследований с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), a изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Выведение

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 из плазмы крови составляет 10–12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Отсутствует информация о фармакокинетике бисопролола у пациентов с ХСН и одновременным нарушением функции печени или почек.

Применение препарата во время беременности противопоказано. Перед тем, как начать применение препарата, необходимо исключить наличие беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Имеющиеся к настоящему времени данные не содержат сведений о развитии тератогенного или эмбриотоксического действия у женщин, которые случайно принимали во время беременности препараты, содержащие эстрогены и прогестероны в такой же комбинации, как и в комбинированном препарате.

Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания, поскольку препарат уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяет его состав. Небольшие количества гормонов, входящие в состав препарата, и/или их метаболиты проникают в грудное молоко и могут оказывать влияние на организм ребенка.

Во время беременности препарат Бидоп следует применять только в том случае, если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка.

Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут повлиять на развитие плода. Следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода применять альтернативные методы терапии.

Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о проникновении бисопролола в грудное молоко нет. Прием препарата Бидоп не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста.

Курение повышает риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных пероральных контрацептивов. Риск повышается с возрастом и зависит от количества выкуриваемых сигарет. Риск более выражен у женщин в возрасте старше 35 лет. Курящим женщинам в возрасте старше 35 лет следует использовать другие методы контрацепции.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается риск развития серьезных заболеваний: инфаркта миокарда, тромбозов/тромбоэмболии, цереброваскулярных нарушений и новообразований печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет отчетливо увеличивают риск заболеваемости и смертности. При наличии одного из вышеперечисленных заболеваний/факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. Если эти заболевания или факторы риска возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине следует проконсультироваться со своим лечащим врачом. Врач должен принять решение о том, следует ли продолжить или прекратить лечение.

Тромбоэмболии и другие сосудистые заболевания

Отмечено, что существует взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, цереброваскулярных нарушений, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения встречаются редко.

В крайне редких случаях при приеме пероральных контрацептивов сообщалось о тромбозе сосудов редких локализаций (печень, брыжейка, почки, мозг, сетчатка глаза). Прием комбинированных пероральных контрацептивов приводит к повышению риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Риск ВТЭ наибольший в течение первого года приема. Степень такого риска меньше, чем при беременности, когда частота ВТЭ составляет 60 случаев на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к смертельному исходу в 1-2% случаев.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; при наличии тромбоэмболии у родственников (венозная тромбоэмболия у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте; если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата); при длительной иммобилизации; при ожирении (ИМТ >30 кг/м²); при обширных хирургических вмешательствах; при любых операциях на нижних конечностях и в тазовой области; при нейрохирургических операциях; при обширных травмах; при авиаперелете длительностью более 4 ч.

Рекомендуется прекратить прием препарата на весь период иммобилизации и в течение не менее 2 недель после восстановления полной мобильности пациентки.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; у курящих; при дислипопротеинемии; ожирении (ИМТ >30 кг/м²); артериальной гипертензии; пороках сердца; фибрилляции предсердий; наличии тромбоэмболии у родственников (артериальные тромбоэмболии у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при наличии выраженного или сочетании нескольких факторов риска.

Другими заболеваниями, влияющими на циркуляцию крови, являются: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспаления кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), серповидно-клеточная анемия. При оценке риск/польза следует помнить, что адекватное лечение вышеперечисленных заболеваний может снизить риск тромбоза. Необходимо принимать во внимание повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нет единого мнения о том, существует ли взаимосвязь между тромбофлебитом поверхностных вен и/или варикозным расширением вен и этиологией венозных тромбоэмболий. При развитии венозного или артериального тромбоза могут возникнуть следующие симптомы: боль в нижних конечностях и/или отек; внезапная сильная боль в грудной клетке, с иррадиацией или без иррадиации в левую руку; внезапная одышка, кашель без видимой причины; внезапная сильная продолжительная головная боль; частичная или полная потеря зрения; диплопия/нарушения речи или афазия; головокружение, коллапс, в некоторых случаях сопровождающиеся фокальным эпилептическим приступом; внезапная слабость или дизестезия (извращение чувствительности) с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; острая боль в животе.

Женщины, принимающие препарат, должны быть информированы о том, что при появлении симптомов, напоминающих симптомы тромбоза, необходимо обратиться к лечащему врачу. Препарат следует отменить при подозрении или подтверждении диагноза тромбоза.

Учащение или нарастание тяжести приступов мигрени во время приема препарата (которая может быть предвестником развития или симптомом цереброваскулярного заболевания) является показанием для немедленной отмены препарата.

Опухоли

Отмечено, что применение комбинированных пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Однако пока остается спорным вопрос о степени влияния на результаты этого наблюдения других сопутствующих факторов (например, числа сексуальных партнеров или использования механических контрацептивных средств). Имеются данные о том, что относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы, незначительно выше. В течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов уровень риска постепенно снижается и возвращается к возрастному. Поскольку рак молочной железы встречается редко у женщин в возрасте до 40 лет разница между степенью риска рака молочной железы у принимающих в настоящее время и недавно принимавших комбинированные пероральные контрацептивы женщин и степенью общего риска развития заболевания невелика.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях доброкачественных, еще в более редких случаях злокачественных опухолей печени во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. В отдельных случаях эти опухоли являются причинами развития угрожающих жизни внутрибрюшных кровотечений. В случае появления сильной боли в животе, которая не проходит самостоятельно, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения, необходимо принять во внимание возможность опухоли печени, и прекратить прием препарата.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД; однако клинически значимое повышение встречается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и клинической манифестацией артериальной гипертензии до настоящего времени не подтверждена. Если во время приема препарата появляется клинически значимое повышение АД, препарат следует отменить и провести лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата можно продолжить.

У женщин с указанием в анамнезе на герпес беременных на фоне приема препарата возможен рецидив заболевания. У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гипертриглицеридемию, на фоне приема препарата возрастает риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием препарата.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому пациенток с сахарным диабетом и принимающих пероральные контрацептивы следует тщательно наблюдать.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также УФ излучения во время приема препарата.

Медицинское обследование

Перед назначением препарата необходимо провести медицинское обследование и собрать полные данные о здоровье женщины и ее родственников, чтобы выявить противопоказания и факторы риска. Медицинское обследование следует проводить 1 раз в 6 месяцев во время приема препарата. Регулярное медицинское обследование также необходимо в связи с тем, что заболевания, являющиеся противопоказаниями (например, транзиторные ишемические атаки), или факторы риска (например, тромбоз вен или артерий) могут впервые появиться на фоне приема препарата.

Медицинское обследование должно включать измерение АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое обследование эпителия шейки матки и проведение соответствующих лабораторных тестов.

Женщина должна быть предупреждена о том, что применение пероральных контрацептивов не защищает ее от инфицирования ВИЧ-инфекцией (СПИД) или других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропуск приема таблетки, рвота и диарея, длительный одновременный прием определенных лекарственных препаратов или, в очень редких случаях, метаболические нарушения могут снизить эффективность контрацепции.

Влияние на менструальный цикл

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к кровотечениям из влагалища (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому проведение медицинского обследования по поводу нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который продолжается обычно в течение 3 циклов. Если на фоне приема препарата постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания прием препарата можно продолжить или перейти на прием другого препарата.

Ациклические кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности.

Отсутствие менструальноподобного кровотечения

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в первые несколько месяцев приема препарата, кровотечения "отмены" могут отсутствовать. Однако это не является свидетельством недостаточного контрацептивного эффекта. Если кровотечение не наступает после приема препарата в течение одного цикла, при условии что не был пропущен ни один прием таблетки с пленочным покрытием, период после завершения приема препарата не превышал 7 дней, не принимались одновременно другие лекарственные препараты, не было рвоты или диареи, прием препарата может быть продолжен. Если при применении препарата инструкции не выполнялись перед первым отсутствием кровотечения отмены, или кровотечение отмены отсутствовало в течение двух последовательных циклов, необходимо исключить беременность для решения вопроса о продолжении приема препарата.

Одновременно с приемом препарата не следует принимать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лабораторные показатели

Во время приема препарата могут произойти изменения некоторых лабораторных показателей, в т.ч. функциональной активности печени, надпочечников и щитовидной железы, концентрации связанных белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, липопротеинов), показателей углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Характер и степень изменений частично определяются характером и дозой принимаемых гормонов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гормональные контрацептивные препараты не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Пациент не должен прерывать лечение препаратом Бидоп резко и не менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозу следует снижать постепенно.

На начальных этапах лечения препаратом Бидоп пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови — симптомы выраженного снижения концентрации глюкозы (гипогликемии), такие как тахикардия, сердцебиение или повышенная потливость, могут маскироваться;
• строгая диета;
• проведение десенсибилизирующей терапии;
• AV блокада I степени;
• стенокардия Принцметала;
• нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени (в начале терапии может возникнуть усиление симптомов);
• псориаз (в т.ч. в анамнезе).

Дыхательная система: при бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно повышение резистентности дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков.

Аллергические реакции: бета-адреноблокаторы, включая препарат Бидоп , могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций из-за ослабления адренергической компенсаторной регуляции под действием бета-адреноблокаторов. Терапия эпинефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Общая анестезия: при проведении общей анестезии следует учитывать риск возникновения блокады бета-адренорецепторов. Если необходимо прекратить терапию препаратом Бидоп перед хирургическим вмешательством, это следует делать постепенно и завершать за 48 ч до проведения общей анестезии. Пациент должен предупредить врача-анестезиолога о приеме препарата Бидоп .

Феохромоцитома: у пациентов с опухолью надпочечников (феохромоцитомой) препарат Бидоп может быть назначен только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Гипертиреоз: при лечении препаратом Бидоп симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут маскироваться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Бидоп не влияет на способность к управлению транспортными средствами согласно результатам исследования у пациентов с ИБС. Однако вследствие индивидуальных реакций способность управлять транспортными средствами и сложными механизмами может быть нарушена. На это следует обратить особое внимание в начале лечения, после изменения дозы, а также при одновременном употреблении алкоголя.

Взаимодействие этинилэстрадиола, эстрогенного компонента препарата, с другими лекарственными средствами может вызвать повышение или снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови. При необходимости длительного лечения этими препаратами, следует перейти на негормональные методы контрацепции. Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может привести к учащению эпизодов прорывных кровотечений, нарушению цикла и снижению противозачаточной эффективности препарата. Повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов.

Лекарственные средства/активные вещества снижающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь);
• активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, такие как рифампицин, рифабутин, барбитураты, противосудорожные средства (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, фелбамат), фенилбутазон, гризеофульвин, барбексаклон, примидон, модафинил, некоторые ингибиторы протеаз (например, ритонавир) и препараты зверобоя продырявленного;
• некоторые антибиотики (например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин) - из-за снижения кишечно-печеночной рециркуляции эстрогенов.

При одновременном применении таких лекарственных средств/активных веществ с препаратом необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 7 дней после него.

Лекарственные средства/активные вещества повышающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• активные вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в кишечной стенке, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;

• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• активные вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние этинилэстрадиола на метаболизм других веществ

Этинилэстрадиол подавляет активность печеночных микросомальных ферментов и, соответственно, повышает концентрацию в плазме крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых осуществляется через гидроксилирование), циклоспорин, теофиллин и преднизолон.

Этинилэстрадиол индуцирует глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижает концентрацию в плазме крови, например, клофибрата, парацетамола, морфина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе.

На эффективность и переносимость бисопролола может повлиять одновременный прием других лекарственных средств. Такое взаимодействие может происходить также в тех случаях, когда два лекарственных средства приняты через короткий промежуток времени. Врача необходимо проинформировать о приеме других лекарственных средств, даже в случае их приема без назначения врача (т.е. препараты безрецептурного отпуска).

Нерекомендуемые комбинации

Лечение хронической сердечной недостаточности

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность сердца.

Все показания к применению препарата Бидоп

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени дилтиазема при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие особой осторожности

Лечение артериальной гипертензии и стенокардии

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Все показания к применению препарата Бидоп

БМКК, производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин), при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии, в частности тахикардия, могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут увеличивать риск кардиодепрессивного действия, приводя к артериальной гипотензии (см. раздел "Особые указания").

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и, таким образом, к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение препарата Бидоп с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Гипотензивные средства, также, как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Симптомы: наиболее частые симптомы передозировки - AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность, гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью.

Лечение: в случае передозировки прежде всего необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, то с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV- блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - установить искусственный водитель ритма.

При обострении течения ХСН: в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: в/в введение декстрозы (глюкозы).