Ангелетта и Бритомар

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени и почек;
• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

Разовая доза - этинилэстрадиол 30 мкг + хлормадинона ацетат 2 мг.

Принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая жидкостью. Таблетки можно принимать в любое удобное постоянное время, независимо от приема пищи.

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности: начальная доза составляет, как правило, 10-20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена в 2 раза до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании почек: начальная доза составляет, как правило, 20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена в 2 раза до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании печени: начальная доза составляет, как правило, 5-10 мг 1 раз/сут вместе с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками. При необходимости доза препарата Бритомар может быть увеличена в 2 раза до получения требуемого эффекта. Не рекомендуется разовая доза более 40 мг, т.к. ее действие не изучено. Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия: начальная доза составляет, как правило, 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии адекватного снижения АД в течение 4-6 недель дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Если эта доза не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить гипотензивный препарат другой группы.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

В случае пропуска очередной дозы нельзя принимать двойную дозу препарата. Следует сразу же принять забытую дозу. Следующую дозу принимают в обычное время на следующий день.

Прием препарата противопоказан при наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний:

• наличие тромбозов (венозных и артериальных) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• наличие первых признаков тромбоза, тромбофлебита или симптомов тромбоэмболии (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок), и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• сахарный диабет, не поддающийся адекватному контролю;
• неконтролируемая артериальная гипертензия или значимое увеличение АД (выше 140/90 мм рт.ст.);
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, в т.ч. повышенная устойчивость организма к активированному протеину С (АРС-резистентность); недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• генерализованный зуд, холестаз, особенно в период предыдущей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, состояния/заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока желчи;
• наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени;
• выраженные боли в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• впервые выявленная порфирия или ее рецидив (все три формы, в особенности приобретенная порфирия);
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. в анамнезе (например, матки или молочных желез), или подозрение на них;
• выраженные нарушения метаболизма липидов;
• панкреатит (в настоящее время или в анамнезе) в сочетании с тяжелыми формами гипертриглицеридемии;
• впервые возникшие приступы мигренозной боли или частые тяжелые головные боли;
• мигрень в сочетании с локальной неврологической симптоматикой (ассоциированная мигрень);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения и слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парез);
• увеличение числа приступов эпилепсии;
• тяжелая депрессия;
• отосклероз во время предыдущих беременностей;
• аменорея неясной этиологии;
• гиперплазия эндометрия;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• наличие выраженного или множественных факторов риска развития артериальных и венозных тромбозов (увеличение возраста, курение, тяжелая дислипопротеинемия, ожирение с ИМТ >30 кг/м², наличие в семейном анамнезе венозной или артериальной недостаточности у родственников 1-й линии родства, заболевания клапанов сердца, бактериальный эндокардит, фибрилляция предсердий, оперативные вмешательства на нижних конечностях и в области таза, нейрохирургические операции, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний в настоящее время или в анамнезе, применение препарата требует тщательного медицинского наблюдения, оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия; рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; заболевания печени легкой и средней степени тяжести (при нормальных показателях функции печени); нарушение метаболизма липидов; дислипопротеинемия; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение (ИМТ <30 кг/м²); контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь; флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; герпес беременных; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• у пациентов с аллергией на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) может отмечаться перекрестная аллергия на торасемид;
• анурия;
• печеночная кома и прекома;
• рефрактерная гипокалиемия, рефрактерная гипонатриемия;
• дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• дигиталисная интоксикация;
• острый гломерулонефрит;
• синоатриальная и AV-блокада II и III степени;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей не изучены);
• беременность;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее);
• нарушения оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз);
• желудочковая аритмия в анамнезе;
• острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока);
• диарея;
• панкреатит;
• сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе);
• заболевания печени, осложнившиеся циррозом и асцитом, почечная недостаточность, гепаторенальный синдром;
• подагра, гиперурикемия;
• анемия;
• одновременное применение сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или АКТГ;
• гипокалемия;
• гипонатриемия;
• период лактации.

При приеме комбинации хлормадинон+этинилэстрадиол наиболее часто встречающимися побочными реакциями (более 20% случаев) являются прорывные кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема.

Частота встречаемости побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - изменения липидного состава крови, включая гипертриглицеридемию.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, нервозность, раздражительность; нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД, понижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, артериальные или венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, выпадение волос, сухость кожи, гипергидроз; редко - экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - усиление слизистых выделений из влагалища, болезненное менструальноподобное кровотечение, отсутствие менструальноподобного кровотечения; часто - боли в нижней части живота; нечасто - галакторея, фиброаденома молочной железы, вагинальный кандидоз; редко - увеличение молочных желез, вульвовагинит, обильное менструальноподобное кровотечение, предменструальный синдром.

Прочие: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, включая содержащий 0.03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, также отмечались следующие нежелательные эффекты:

• повышение риска венозной и артериальной тромбоэмболии (например, тромбоз вен, тромбоэмболия легочной артерии, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда), риск может усиливаться дополнительными факторами;
• повышение риска заболевания желчевыводящих путей;
• в редких случаях повышение риска развития доброкачественных новообразований печени (и еще реже - злокачественных новообразований печени); единичные случаи могут приводить к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям;
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Определение частоты нежелательных побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (1/10 000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, полидипсия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судороги мышц нижних конечностей; частота неизвестна - спутанность сознания, обморок, парестезии в конечностях (ощущение онемения, "ползания мурашек" и покалывания).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия, тахикардия, усиленное сердцебиение, покраснение лица; частота неизвестна - чрезмерная артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, гиповолемия (уменьшение ОЦК).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - боль в животе, метеоризм; частота неизвестна - тошнота, рвота, потеря аппетита, панкреатит, диспепсические явления.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия; нечасто - учащенные позывы к мочеиспусканию; частота неизвестна - задержка мочи (у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей), повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - нарушения зрения, звон в ушах и потеря слуха (носит, как правило, обратимый характер).

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение числа тромбоцитов; частота неизвестна - гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, небольшое повышение активности ЩФ в крови, повышение активности некоторых печеночных ферментов (например, ГГТ), гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз.

Общие реакции: нечасто - астения (истощение), слабость, жажда, гиперактивность, нервозность, повышенная утомляемость.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или были замечены любые другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу.

Комбинированный контрацептивный препарат для приема внутрь. Длительное применение препарата приводит к уменьшению секреции ФСГ и ЛГ и, следовательно, к подавлению овуляции. Одновременно происходит пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, повышается вязкость слизистого секрета шейки матки, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности.

Хлормадинона ацетат - гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами, действие которого основывается на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов. Индекс Перля равен 0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата. Суточная доза хлормадинона, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1.7 мг. Необходимая доза на цикл - 25 мг.

Этинилэстрадиол - синтетический эстроген. Значительно увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, тем самым, снижая количество свободного тестостерона в плазме крови. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Ингибирует секрецию кожных потовых желез.

Помимо надежного противозачаточного действия, положительное действие препарата проявляется в нормализации менструального цикла, снижении выраженности проявления предменструального синдрома, частоты возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды.

Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом он проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Диуретический эффект развивается примерно в течение часа после приема препарата внутрь, достигая максимума через 3-6 ч, и продолжается от 8 до 10 ч.

Снижает систолическое и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Хлормадинона ацетат

После приема препарата внутрь быстро и полностью всасывается. С_max достигается через 1-2 ч. Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином.

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%). Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Препарат Бритомар таблетки пролонгированного действия обеспечивает постепенное высвобождение торасемида, снижая колебания его концентрации в крови, по сравнению с препаратами торасемида в лекарственной форме таблетки с обычным высвобождением.

Всасывание

После приема нескольких доз препарата относительная биодоступность пролонгированной формы, по сравнению с обычной лекарственной формой, составляет около 102%. Активное вещество всасывается из ЖКТ с ограниченным эффектом "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается в течение 1.5 ч после приема внутрь. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата. Нарушение функции почек и/или печени не влияют на всасывание препарата.

Распределение

Более 99% торасемида связывается с белками плазмы крови.

V_d у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или хронической сердечной недостаточностью - от 12 до 15 л. У пациентов с циррозом печени V_d увеличивается в 2 раза.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C9 с образованием трех метаболитов.

Основной метаболит - это производное карбоновой кислоты, является фармакологически неактивным. Два других метаболита, которые в организме образуются в незначительном количестве, обладают некоторой диуретической активностью, но их концентрация слишком мала, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие.

Выведение

T_1/2 торасемида у здоровых добровольцев составляет 4 ч. Около 80% от принятой во внутрь дозы выводится почками в виде метаболитов и около 20% в неизменном виде (у пациентов с нормальной функцией почек). Общий клиренс торасемида составляет 41 мл/мин и почечный клиренс - около 10 мл/мин, что соответствует примерно 25% от общего.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации снижен печеночный и почечный клиренс препарата. У таких пациентов общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых добровольцев, а T_1/2 и общая биодоступность соответственно выше.

У пациентов с почечной недостаточностью, почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не отражается на общем клиренсе препарата. Диуретический эффект при почечной недостаточности может быть достигнут применением препарата в высоких дозах. Общий клиренс торасемида и T_1/2 остаются на том же уровне в случае сниженной функции почек, за счет метаболизма в печени.

У пациентов с циррозом печени V_d, T_1/2 и почечный клиренс препарата повышены, но общий клиренс остается неизменным.

Фармакокинетический профиль торасемида у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у молодых пациентов, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного возрастного нарушения снижения функции почек у пожилых пациентов. Общий клиренс и T_1/2 при этом не меняются.

Применение препарата во время беременности противопоказано. Перед тем, как начать применение препарата, необходимо исключить наличие беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Имеющиеся к настоящему времени данные не содержат сведений о развитии тератогенного или эмбриотоксического действия у женщин, которые случайно принимали во время беременности препараты, содержащие эстрогены и прогестероны в такой же комбинации, как и в комбинированном препарате.

Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания, поскольку препарат уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяет его состав. Небольшие количества гормонов, входящие в состав препарата, и/или их метаболиты проникают в грудное молоко и могут оказывать влияние на организм ребенка.

Бритомар не рекомендуется при беременности.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Неизвестно, проникает ли торасемид в грудное молоко. С осторожностью следует назначать Бритомар в период лактации (грудного вскармливания).

Курение повышает риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных пероральных контрацептивов. Риск повышается с возрастом и зависит от количества выкуриваемых сигарет. Риск более выражен у женщин в возрасте старше 35 лет. Курящим женщинам в возрасте старше 35 лет следует использовать другие методы контрацепции.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается риск развития серьезных заболеваний: инфаркта миокарда, тромбозов/тромбоэмболии, цереброваскулярных нарушений и новообразований печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет отчетливо увеличивают риск заболеваемости и смертности. При наличии одного из вышеперечисленных заболеваний/факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. Если эти заболевания или факторы риска возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине следует проконсультироваться со своим лечащим врачом. Врач должен принять решение о том, следует ли продолжить или прекратить лечение.

Тромбоэмболии и другие сосудистые заболевания

Отмечено, что существует взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, цереброваскулярных нарушений, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения встречаются редко.

В крайне редких случаях при приеме пероральных контрацептивов сообщалось о тромбозе сосудов редких локализаций (печень, брыжейка, почки, мозг, сетчатка глаза). Прием комбинированных пероральных контрацептивов приводит к повышению риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Риск ВТЭ наибольший в течение первого года приема. Степень такого риска меньше, чем при беременности, когда частота ВТЭ составляет 60 случаев на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к смертельному исходу в 1-2% случаев.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; при наличии тромбоэмболии у родственников (венозная тромбоэмболия у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте; если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата); при длительной иммобилизации; при ожирении (ИМТ >30 кг/м²); при обширных хирургических вмешательствах; при любых операциях на нижних конечностях и в тазовой области; при нейрохирургических операциях; при обширных травмах; при авиаперелете длительностью более 4 ч.

Рекомендуется прекратить прием препарата на весь период иммобилизации и в течение не менее 2 недель после восстановления полной мобильности пациентки.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; у курящих; при дислипопротеинемии; ожирении (ИМТ >30 кг/м²); артериальной гипертензии; пороках сердца; фибрилляции предсердий; наличии тромбоэмболии у родственников (артериальные тромбоэмболии у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при наличии выраженного или сочетании нескольких факторов риска.

Другими заболеваниями, влияющими на циркуляцию крови, являются: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспаления кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), серповидно-клеточная анемия. При оценке риск/польза следует помнить, что адекватное лечение вышеперечисленных заболеваний может снизить риск тромбоза. Необходимо принимать во внимание повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нет единого мнения о том, существует ли взаимосвязь между тромбофлебитом поверхностных вен и/или варикозным расширением вен и этиологией венозных тромбоэмболий. При развитии венозного или артериального тромбоза могут возникнуть следующие симптомы: боль в нижних конечностях и/или отек; внезапная сильная боль в грудной клетке, с иррадиацией или без иррадиации в левую руку; внезапная одышка, кашель без видимой причины; внезапная сильная продолжительная головная боль; частичная или полная потеря зрения; диплопия/нарушения речи или афазия; головокружение, коллапс, в некоторых случаях сопровождающиеся фокальным эпилептическим приступом; внезапная слабость или дизестезия (извращение чувствительности) с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; острая боль в животе.

Женщины, принимающие препарат, должны быть информированы о том, что при появлении симптомов, напоминающих симптомы тромбоза, необходимо обратиться к лечащему врачу. Препарат следует отменить при подозрении или подтверждении диагноза тромбоза.

Учащение или нарастание тяжести приступов мигрени во время приема препарата (которая может быть предвестником развития или симптомом цереброваскулярного заболевания) является показанием для немедленной отмены препарата.

Опухоли

Отмечено, что применение комбинированных пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Однако пока остается спорным вопрос о степени влияния на результаты этого наблюдения других сопутствующих факторов (например, числа сексуальных партнеров или использования механических контрацептивных средств). Имеются данные о том, что относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы, незначительно выше. В течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов уровень риска постепенно снижается и возвращается к возрастному. Поскольку рак молочной железы встречается редко у женщин в возрасте до 40 лет разница между степенью риска рака молочной железы у принимающих в настоящее время и недавно принимавших комбинированные пероральные контрацептивы женщин и степенью общего риска развития заболевания невелика.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях доброкачественных, еще в более редких случаях злокачественных опухолей печени во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. В отдельных случаях эти опухоли являются причинами развития угрожающих жизни внутрибрюшных кровотечений. В случае появления сильной боли в животе, которая не проходит самостоятельно, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения, необходимо принять во внимание возможность опухоли печени, и прекратить прием препарата.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД; однако клинически значимое повышение встречается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и клинической манифестацией артериальной гипертензии до настоящего времени не подтверждена. Если во время приема препарата появляется клинически значимое повышение АД, препарат следует отменить и провести лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата можно продолжить.

У женщин с указанием в анамнезе на герпес беременных на фоне приема препарата возможен рецидив заболевания. У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гипертриглицеридемию, на фоне приема препарата возрастает риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием препарата.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому пациенток с сахарным диабетом и принимающих пероральные контрацептивы следует тщательно наблюдать.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также УФ излучения во время приема препарата.

Медицинское обследование

Перед назначением препарата необходимо провести медицинское обследование и собрать полные данные о здоровье женщины и ее родственников, чтобы выявить противопоказания и факторы риска. Медицинское обследование следует проводить 1 раз в 6 месяцев во время приема препарата. Регулярное медицинское обследование также необходимо в связи с тем, что заболевания, являющиеся противопоказаниями (например, транзиторные ишемические атаки), или факторы риска (например, тромбоз вен или артерий) могут впервые появиться на фоне приема препарата.

Медицинское обследование должно включать измерение АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое обследование эпителия шейки матки и проведение соответствующих лабораторных тестов.

Женщина должна быть предупреждена о том, что применение пероральных контрацептивов не защищает ее от инфицирования ВИЧ-инфекцией (СПИД) или других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропуск приема таблетки, рвота и диарея, длительный одновременный прием определенных лекарственных препаратов или, в очень редких случаях, метаболические нарушения могут снизить эффективность контрацепции.

Влияние на менструальный цикл

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к кровотечениям из влагалища (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому проведение медицинского обследования по поводу нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который продолжается обычно в течение 3 циклов. Если на фоне приема препарата постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания прием препарата можно продолжить или перейти на прием другого препарата.

Ациклические кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности.

Отсутствие менструальноподобного кровотечения

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в первые несколько месяцев приема препарата, кровотечения "отмены" могут отсутствовать. Однако это не является свидетельством недостаточного контрацептивного эффекта. Если кровотечение не наступает после приема препарата в течение одного цикла, при условии что не был пропущен ни один прием таблетки с пленочным покрытием, период после завершения приема препарата не превышал 7 дней, не принимались одновременно другие лекарственные препараты, не было рвоты или диареи, прием препарата может быть продолжен. Если при применении препарата инструкции не выполнялись перед первым отсутствием кровотечения отмены, или кровотечение отмены отсутствовало в течение двух последовательных циклов, необходимо исключить беременность для решения вопроса о продолжении приема препарата.

Одновременно с приемом препарата не следует принимать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лабораторные показатели

Во время приема препарата могут произойти изменения некоторых лабораторных показателей, в т.ч. функциональной активности печени, надпочечников и щитовидной железы, концентрации связанных белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, липопротеинов), показателей углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Характер и степень изменений частично определяются характером и дозой принимаемых гормонов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гормональные контрацептивные препараты не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат следует применять строго по назначению врача.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к препарату Бритомар. У пациентов, особенно в начале лечения препаратом Бритомар и лиц пожилого возраста, рекомендуется проводить контроль электролитного баланса, объем и концентрацию циркулирующей крови.

При длительном лечении препаратом Бритомар рекомендуется проводить регулярный контроль электролитного баланса (особенно уровня калия), глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, липидов и клеточных компонентов крови.

Пациентам, получающим Бритомар в высоких дозах, во избежание развития гипонатриемиии и метаболического алкалоза нецелесообразно ограничивать потребление поваренной соли.

Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов плазмы крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у больных с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

У пациентов с развившимися водно-электролитными расстройствами, гиповолемией или преренальной азотемией данные лабораторных анализов могут включать: гипер- или гипонатриемию, гипер- или гипохлоремию, гипер- или гипокалиемию, нарушения кислотно-щелочного баланса и повышение уровня мочевины крови. При возникновении этих расстройств необходимо прекратить прием препарата Бритомар до восстановления нормальных значений, а затем возобновить лечение препаратом Бритомар в меньшей дозе. При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования пациентам с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в стационарных условиях (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

Для профилактики гипокалиемии рекомендуется применение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (прежде всего спиронолактона), а также соблюдать диету, богатую калием.

Применение препарата Бритомар может вызывать обострение подагры.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У пациентов с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно, принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие этинилэстрадиола, эстрогенного компонента препарата, с другими лекарственными средствами может вызвать повышение или снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови. При необходимости длительного лечения этими препаратами, следует перейти на негормональные методы контрацепции. Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может привести к учащению эпизодов прорывных кровотечений, нарушению цикла и снижению противозачаточной эффективности препарата. Повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов.

Лекарственные средства/активные вещества снижающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь);
• активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, такие как рифампицин, рифабутин, барбитураты, противосудорожные средства (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, фелбамат), фенилбутазон, гризеофульвин, барбексаклон, примидон, модафинил, некоторые ингибиторы протеаз (например, ритонавир) и препараты зверобоя продырявленного;
• некоторые антибиотики (например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин) - из-за снижения кишечно-печеночной рециркуляции эстрогенов.

При одновременном применении таких лекарственных средств/активных веществ с препаратом необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 7 дней после него.

Лекарственные средства/активные вещества повышающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• активные вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в кишечной стенке, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;

• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• активные вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние этинилэстрадиола на метаболизм других веществ

Этинилэстрадиол подавляет активность печеночных микросомальных ферментов и, соответственно, повышает концентрацию в плазме крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых осуществляется через гидроксилирование), циклоспорин, теофиллин и преднизолон.

Этинилэстрадиол индуцирует глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижает концентрацию в плазме крови, например, клофибрата, парацетамола, морфина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе.

Торасемид повышает токсичность сердечных гликозидов.

При одновременном приеме с минерало- и глюкокортикоидами, слабительными средствами возможно увеличение выведения калия.

Торасемид усиливает действие гипотензивных препаратов.

Торасемид, особенно в высоких дозах, может усилить нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов, антибиотиков, препаратов платины, цефалоспоринов.

Торасемид может усиливать действие курареподобных миорелаксантов и теофиллина.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах возможно усиление их токсического действия.

Торасемид ослабляет действие гипогликемических препаратов.

Последовательный или одновременный прием торасемида с ингибиторами АПФ может приводить к кратковременному падению АД. Этого можно избежать, уменьшив начальную дозу ингибитора АПФ или снизив дозу торасемида (или временно отменив его).

НПВС и пробенецид могут уменьшать мочегонное и гипотензивное действие торасемида.

Биодоступность и как следствие, эффективность торасемида может быть снижена при совместной терапии с колестирамином.

Торасемид может повышать токсичность препаратов лития и ототоксичность этакриновой кислоты.

Симптомы: чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением АД, сонливостью и спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет. Провокация рвоты, промывание желудка, активированный уголь. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита.

Гемодиализ не эффективен, т.к. выведение торасемида и его метаболитов не ускоряется.