Ангиаканд и Ивадал

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%) (в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ).

• лечение преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых, включая трудности с засыпанием, ночные и ранние пробуждения.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз/сут.

Aртериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 32 мг 1 раз/сут.

Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 4 недели после начала лечения.

Если терапия препаратом Ангиаканд не приводит к снижению АД до оптимального целевого уровня, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик.

У пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется изменение начальной дозы препарата.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени рекомендуемая начальная доза - 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек и/или печени не требуется изменение начальной дозы препарата.

Ангиаканд можно применять совместно с другими препаратами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Лечение всегда следует начинать с минимальной эффективной дозы, при этом никогда нельзя превышать максимальную дозу.

Рекомендованная доза для взрослых составляет 10 мг/сут. Препарат принимают непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Для пожилых или ослабленных пациентов, у пациентов с нарушениями функции печени начальная доза составляет 5 мг. Доза может быть увеличена до 10 мг только в случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата.

Максимальная суточная доза - 10 мг.

Продолжительность лечения должна быть минимальной: от нескольких дней до 4 недель, включая период снижения дозы. Продление лечения свыше максимально допустимых сроков проводят с особой осторожностью после повторной клинической оценки состояния пациента.

Рекомендуемая длительность приема препарата в случае преходящей бессонницы (например, во время путешествия) - 2-5 дней, при ситуационной бессоннице (например, обусловленной психотравмирующей ситуацией) - в течение 2-3 недель.

В случае очень короткого периода лечения не требуется постепенная отмена препарата.

В случае длительного приема для уменьшения возможности развития рикошетной бессонницы отмену золпидема следует проводить постепенно: сначала - уменьшение суточной дозы и только затем - полная отмена препарата.

• первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе почечной артерии единственной почки; после трансплантации почки в анамнезе; при гемодинамически значимом стенозе аортального и митрального клапана; цереброваскулярных заболеваниях; ИБС; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; снижении ОЦК; гиперкалиемии.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность (риск развития энцефалопатии);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных);
• I триместр беременности;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при тяжелой псевдопаралитической миастении (астенический бульбарный паралич), нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, наркомании и других видах зависимости (повышенный риск развития зависимости от золпидема).

Артериальная гипертензия

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение активности АЛТ.

Прочие: респираторные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия.

В ходе постмаркетингового применения кандесартана сообщалось о следующих побочных эффектах (частота - менее 1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, зависят от дозы и индивидуальной реакции больного. Они чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста, их выраженность теоретически должна быть меньше при приеме препарата непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%; часто (≥1%, <10%), иногда (≥ 0.1%, <1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи; неизвестно - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (может наблюдаться и при применении препарата в терапевтических дозах, при этом риск ее развития повышается пропорционально дозе) иногда в сочетании с поведенческими нарушениями, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; иногда - спутанность сознания, раздражительность; неизвестно - нарушения сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, возбудимость, поведенческие отклонения от нормы, хождение во сне (сомнамбулизм), зависимость, которая может развиваться даже при применении препарата в терапевтических дозах (после прекращения лечения могут развиваться синдром отмены или рикошетная бессонница), снижение полового влечения, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста и при несоблюдении предписанных рекомендаций по приему), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель).

Большинство побочных эффектов со стороны психики относятся к пароксизмальным реакциям.

Со стороны органа зрения: иногда - диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; неизвестно - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышченой системы: неизвестно - мышечная слабость.

Дерматологические реакции: неизвестно - сыпь, зуд, гипергидроз (обильное потоотделение).

Аллергические реакции: неизвестно - крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторы), образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и диуретическое действие. Не проявляет свойств агониста (не ингибирует АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Антигипертензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, при этом отсутствует влияние на ЧСС. Не отмечено случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения.

Кандесартан повышает почечный кровоток и не изменяет или же увеличивает СКФ, тогда как сосудистое сопротивление в почках и фильтрационная фракция снижаются.

Не влияет на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Обеспечивает дозозависимое плавное снижение АД.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и снижением фракции выброса левого желудочка менее 40% прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови, а также снижению концентрации альдостерона.

Снотворный препарат из группы имидазопиридинов, близких по фармакологической активности к бензодиазепинам. Обладает эффектами, качественно подобными эффектам других препаратов этой группы: миорелаксирующим, анксиолитическим, седативным, снотворным, противосудорожным, амнестическим. Развитие этих эффектов связано со специфическим агонистическим воздействием на центральные ω-рецепторы (бензодиазепиновые рецепторы I и II типа), относящиеся к макромолекулярным GABA-рецепторным комплексам, вызывающим открытие нейрональных анионных каналов для хлора.

Золпидем селективно взаимодействует с центральными бензодиазепиновыми рецепторами I типа (подтипом ω-рецепторов 1 типа). Поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы, необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффектов.

У человека золпидем укорачивает период засыпания и уменьшает количество пробуждений, увеличивает общую продолжительность и улучшает качество сна. Эти эффекты ассоциируются с характерным ЭЭГ-профилем препарата, отличающимся от такового у бензодиазепинов. Золпидем продлевает II стадию сна и глубокий сон (III и IV стадии). В рекомендованных дозах золпидем не влияет на общую продолжительность парадоксального (быстрого) сна.

Всасывание и распределение

Кандесартан является пролекарством для приема внутрь. Быстро (посредством эфирного гидролиза) превращается в фармакологически активный кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с пероральным раствором составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток - около 14% и не зависит от времени приема пищи. С_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

V_d - 0.13 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 99.8%. Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Конечный Т_1/2 - 9 ч. Общий клиренс - 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Выводится почками и с желчью в основном в неизмененном виде, в незначительной степени - в виде метаболита: почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции) - 26% в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, с желчью - 56% и 10%, соответственно. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени С_max и AUC увеличиваются на 50% и 70%, соответственно, тогда как Т_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110%, соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени наблюдалось повышение AUC на 23%.

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

В терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика золпидема является линейной.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 92%. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Метаболизм и выведение

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (около 60%) и калом (около 40%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 составляет около 2.4 ч (0.7-3.5 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста клиренс золпидема в плазме крови может снижаться, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от получения процедур гемодиализа) наблюдается умеренное снижение клиренса золпидема, другие фармакокинетические параметры не изменяются. Золпидем не выводится при гемодиализе.

У пациентов с недостаточностью функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено повреждение почек в эмбриональном и неонатальном периодах при применении кандесартана. Предполагается, что механизм повреждения обусловлен фармакологическим воздействием препарата на РААС.

У человеческого эмбриона система кровоснабжения почки, которая зависит от развития РААС, начинает формироваться во II триместре беременности. Таким образом, риск для плода увеличивается при применении кандесартана во II и III триместрах беременности. Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, при применении их во II и III триместрах беременности могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Ангиаканд не следует применять при беременности. Если беременность наступила в период лечения препаратом Ангиаканд, терапию следует прекратить как можно раньше.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей, Ангиаканд не следует применять в период кормления грудью.

Ивадал противопоказан к применению в I триместре беременности.

В связи с недостаточностью данных по применению Ивадала у беременных женщин, не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности.

Женщин детородного возраста, получающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности.

В случае необходимости назначения препарата во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного.

При приеме золпидема в высоких дозах во II и III триместрах беременности возможно уменьшение подвижности и изменение ЧСС у плода.

В случае приема бензодиазепинов в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно поступление активных веществ в организм плода и развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, артериальной гипотензии а также нарушений сосания. Исходя из этого, а также известных фармакодинамических эффектов золпидема, нельзя исключить возможность развития подобных явлений при его приеме в конце беременности или во время родов. Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые длительно принимали седативные/снотворные препараты в конце беременности, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома отмены в постнатальном периоде, что проявляется, прежде всего, повышенной возбудимостью и тремором новорожденного, возникающими через некоторое время после родов. Время начала подобных явлений зависит от скорости выведения из организма матери седативного/снотворного средства.

Небольшие количества золпидема выделяются с грудным молоком у человека. Поэтому не рекомендуется принимать золпидем в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия препарата.

До и во время лечения необходим контроль АД, функции почек (креатинина в плазме крови), содержания калия, лития в сыворотке крови (при комбинированном применении лекарственных средств).

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Ангиаканд может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Данные о применении кандесартана у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Ангиаканд, как и при применении других средств, угнетающих РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек. При применении препарата Ангиаканд у пациентов с артериальной гипертензией и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Ангиаканд также рекомендуется контролировать содержание калия и креатинина в плазме крови. Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности.

При применении препарата Ангиаканд в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)

При применении препарата Ангиаканд, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым с типом аортального и/или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на активность РААС. В связи с этим препарат Ангиаканд не рекомендуется применять у таких пациентов.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных средств сопровождается у этих больных резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у больных с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при применении любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения может возникнуть головокружение, слабость, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в т.ч. и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидных тенденций.

В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерываемого 7-8-часового сна.

Психические и парадоксальные реакции: как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать, усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность. Этот синдром может сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением, самоагрессией или агрессией по отношению к другим лицам, которые пытаются предотвратить опасные действия больного; автоматическим поведением с его последующей амнезией. При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение: у некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Использование алкоголя и других препаратов с угнетающим действием на ЦНС совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием Ивадала следует прекратить.

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем или другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении препарата в терапевтических дозах и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении Ивадала в терапевтических дозах состояние зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата при прекращении его приема возможно развитие синдрома отмены, часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница, головная боль и миалгия, дисфория, тревожность, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома отмены) наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром отмены может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов отмены в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости.

Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

Рикошетная бессонница - преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена рикошета, что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции: бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к накоплению препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляции препарата не ожидается.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Ивадала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов, занимающихся вождением транспортных средств и работающих с механизмами, следует предупредить о риске сонливости и головокружения на фоне лечения Ивадалом, которые могут значительно усиливаться при применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами с седативным действием и/или с алкоголем.

Если после приема Ивадала продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при вождении транспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимых взаимодействий не выявлено.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Побочные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП, например, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут, может уменьшаться гипотензивное действие кандесартана. Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эту комбинацию следует применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Лекарственные препараты, влияющие на РААС, могут повышать концентрацию мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Диуретики и другие антигипертензивные средства повышают риск развития артериальной гипотензии.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изофермент CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. Действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Нерекомендуемые комбинации

Этанол потенцирует седативное действие препарата, которое влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует избегать одновременного употребления с золпидемом алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные средства, антидепрессанты с седативным действием, производные морфина (опиоидные анальгетики, противокашлевые средства), противоэпилептические препараты, средства для наркоза, антигистаминные препараты с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид; пизотифен - при одновременном назначении с золпидемом возможно усиление угнетающего действия на ЦНС и соответственно риска угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу при передозировке (особенно при сочетании с производными морфина, барбитуратами), ослабление психомоторных реакций и снижение способности к управлению транспортом.

Бупренорфин: усиление риска угнетения дыхания вплоть до летального исхода. Соотношение польза/риск такой комбинации требует тщательной оценки. Пациента следует предупредить о необходимости строго соблюдать рекомендации врача по режиму дозирования.

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4): золпидем метаболизируется с участием нескольких изоферментов CYP450, главным из которых является CYP3A4, кроме которого свой вклад в метаболизм вносит CYP1A2. При одновременном приеме золпидема и кетоконазола (200 мг 2 раза/сут) увеличивается T_1/2 золпидема, AUC и уменьшается клиренс, в связи с чем незначительно увеличивается седативное действие золпидема.

Итраконазол (ингибитор CYP3A4): незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Рифампицин (индуктор CYP3A4): уменьшение эффективности золпидема, связанное со снижением концентрации золпидема в плазме, обусловленным ускорением метаболизма золпидема в печени.

Варфарин, дигоксин, ранитидин или циметидин: отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Селективные ингибиторы захвата серотонина - флуоксетин и сертралин: не выявлено клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии; следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости - увеличение ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида, применение симпатомиметиков. Гемодиализ неэффективен.

Передозировка при приеме одного золпидема или золпидема в сочетании с другими веществами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может представлять опасность для жизни.

Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема. При передозировке проводится симптоматическая терапия и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.