Ангиаканд и Калквенс

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%) (в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ).

• хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов;
• мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз/сут.

Aртериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 32 мг 1 раз/сут.

Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 4 недели после начала лечения.

Если терапия препаратом Ангиаканд не приводит к снижению АД до оптимального целевого уровня, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик.

У пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется изменение начальной дозы препарата.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени рекомендуемая начальная доза - 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек и/или печени не требуется изменение начальной дозы препарата.

Ангиаканд можно применять совместно с другими препаратами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Терапию препаратом Калквенс следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут.

Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 ч. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

Если пациент пропустил прием препарата Калквенс более чем на 3 ч, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях¹

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1.73 м² согласно MDRD). Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ). Применение препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина > 3×ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс .

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

• первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе почечной артерии единственной почки; после трансплантации почки в анамнезе; при гемодинамически значимом стенозе аортального и митрального клапана; цереброваскулярных заболеваниях; ИБС; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; снижении ОЦК; гиперкалиемии.

• повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Артериальная гипертензия

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение активности АЛТ.

Прочие: респираторные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия.

В ходе постмаркетингового применения кандесартана сообщалось о следующих побочных эффектах (частота - менее 1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20%) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтеки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17.6%), нейтропения (14.2%) и анемия (7.8%).

Из-за развития нежелательных явлений у 4.2% пациентов доза препарата была снижена, у 9.3% пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98.7%.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24.6 мес.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов с онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

² Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.

³ Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

Таблица 4. Отклонения гематологических лабораторных параметров, возникшие при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс в качестве монотерапии, 41% были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22% - в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторы), образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и диуретическое действие. Не проявляет свойств агониста (не ингибирует АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Антигипертензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, при этом отсутствует влияние на ЧСС. Не отмечено случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения.

Кандесартан повышает почечный кровоток и не изменяет или же увеличивает СКФ, тогда как сосудистое сопротивление в почках и фильтрационная фракция снижаются.

Не влияет на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Обеспечивает дозозависимое плавное снижение АД.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и снижением фракции выброса левого желудочка менее 40% прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови, а также снижению концентрации альдостерона.

Акалабрутиниб - это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ТКБ (ИК₅₀≤5 нм) с минимальным побочным взаимодействием. Единственным дополнительным взаимодействием при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленным в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, было взаимодействие с киназами ВМХ и ЕRВВ4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3-4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при терапии в дозе 100 мг 2 раза/сут медиана устойчивого связывания ТКБ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 ч, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QT_с (т.е. длительность интервала не превышала 10 мс).

Всасывание и распределение

Кандесартан является пролекарством для приема внутрь. Быстро (посредством эфирного гидролиза) превращается в фармакологически активный кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с пероральным раствором составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток - около 14% и не зависит от времени приема пищи. С_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

V_d - 0.13 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 99.8%. Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Конечный Т_1/2 - 9 ч. Общий клиренс - 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Выводится почками и с желчью в основном в неизмененном виде, в незначительной степени - в виде метаболита: почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции) - 26% в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, с желчью - 56% и 10%, соответственно. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени С_max и AUC увеличиваются на 50% и 70%, соответственно, тогда как Т_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110%, соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени наблюдалось повышение AUC на 23%.

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в т.ч. мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) среднее геометрическое AUC_0-24 для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг×ч/мл и 4091 нг×ч/мл, а C_max акалабрутиниба в плазме - 466 нг/мл и 420 нг/мл соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза/сут.

Всасывание

Медиана T_max акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме составила 0.75 ч и 1 ч соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25%.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97.5% для акалабрутиниба и 98.6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0.8 для акалабрутиниба и 0.7 для АСР-5862. Средний V_d акалабрутиниба в равновесном состоянии - приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома СYР3А и в меньшей степени - посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение AUC которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в условиях in vitro. АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют Р-гликопротеин, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать ВСRР в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом АСР-5862 может ингибировать МАТЕ1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует ВСRР при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана T_1/2 для акалабрутиниба составила 0.9 (от 0.6 до 2.8) ч, для АСР-5862 - 6.9 (от 2.7 до 9.1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% - через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1.73 м² согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1.73 м²) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1.73 м²). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2.5 раза превышающей ВГН) (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (n=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1.9, 1.5 и 5.3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=79) или средней степени тяжести (n=6) (концентрация билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=651) (концентрация общего билирубина и активность АСТ в пределах ВГН).

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено повреждение почек в эмбриональном и неонатальном периодах при применении кандесартана. Предполагается, что механизм повреждения обусловлен фармакологическим воздействием препарата на РААС.

У человеческого эмбриона система кровоснабжения почки, которая зависит от развития РААС, начинает формироваться во II триместре беременности. Таким образом, риск для плода увеличивается при применении кандесартана во II и III триместрах беременности. Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, при применении их во II и III триместрах беременности могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Ангиаканд не следует применять при беременности. Если беременность наступила в период лечения препаратом Ангиаканд, терапию следует прекратить как можно раньше.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей, Ангиаканд не следует применять в период кормления грудью.

Беременность

Препарат Калквенс не следует применять во время беременности, и женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс . Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистоция была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2.3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс и в течение 2 сут после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

До и во время лечения необходим контроль АД, функции почек (креатинина в плазме крови), содержания калия, лития в сыворотке крови (при комбинированном применении лекарственных средств).

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Ангиаканд может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Данные о применении кандесартана у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Ангиаканд, как и при применении других средств, угнетающих РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек. При применении препарата Ангиаканд у пациентов с артериальной гипертензией и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Ангиаканд также рекомендуется контролировать содержание калия и креатинина в плазме крови. Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности.

При применении препарата Ангиаканд в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)

При применении препарата Ангиаканд, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым с типом аортального и/или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на активность РААС. В связи с этим препарат Ангиаканд не рекомендуется применять у таких пациентов.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных средств сопровождается у этих больных резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у больных с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при применении любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения может возникнуть головокружение, слабость, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением ЦНС), зарегистрированы у 3.6% пациентов, при этом у 0.1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс , как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс .

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс (n=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Калквенс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимых взаимодействий не выявлено.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Побочные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП, например, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут, может уменьшаться гипотензивное действие кандесартана. Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эту комбинацию следует применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Лекарственные препараты, влияющие на РААС, могут повышать концентрацию мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Диуретики и другие антигипертензивные средства повышают риск развития артериальной гипотензии.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изофермент CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. Действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола 1 раз/сут в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (n=17) C_max акалабрутиниба увеличивалась в 3.7 раз, а AUC - в 5.1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенного изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс , должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (n=24) C_max акалабрутиниба снизилась на 68%, а AUC - на 77%.
При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21-51%. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25%. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс до 200 мг 2 раза/сут.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением рН. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонового насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или блокатором гистаминовых H₂-рецепторов (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс и антацидов интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс за 2 ч до применения блокатора гистаминовых H₂-рецепторов при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонового насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, ACP-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов ВСRР (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел "Фармакокинетика").

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1 (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом C_max уменьшилась на 73%, а Т_max увеличилось на 1-2 ч.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии; следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости - увеличение ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида, применение симпатомиметиков. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы передозировки препарата Калквенс не установлены.

Лечение: специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.