Ангиаканд и Плетакс

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%) (в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ).

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.
Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (в т.ч. прекращение курения и программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз/сут.

Aртериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 32 мг 1 раз/сут.

Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 4 недели после начала лечения.

Если терапия препаратом Ангиаканд не приводит к снижению АД до оптимального целевого уровня, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик.

У пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется изменение начальной дозы препарата.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени рекомендуемая начальная доза - 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек и/или печени не требуется изменение начальной дозы препарата.

Ангиаканд можно применять совместно с другими препаратами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Внутрь.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Рекомендуемая доза - 100 мг 2 раза/сут.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 wiltCYP2C19 У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

• первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе почечной артерии единственной почки; после трансплантации почки в анамнезе; при гемодинамически значимом стенозе аортального и митрального клапана; цереброваскулярных заболеваниях; ИБС; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; снижении ОЦК; гиперкалиемии.

Повышенная чувствительность к цилостазолу,
тяжелая почечная недостаточность (КК ≤25 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия); желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии); удлиненный интервал QT на ЭКГ; тяжелая тахиаритмия в анамнезе; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев; одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана); одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1); беременность; период грудного вскармливания; возраст младше 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени тяжести; хроническая ИБС (в частности, стабильная стенокардия напряжения); предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий; сахарный диабет; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих АД; одновременное применение лекарственных препаратов, уменьшающих свертываемость крови; одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила); пациенты пожилого возраста.

Артериальная гипертензия

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение активности АЛТ.

Прочие: респираторные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия.

В ходе постмаркетингового применения кандесартана сообщалось о следующих побочных эффектах (частота - менее 1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия,стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия, ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние, приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и удлинение интервала QTc (у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка (диспноэ), пневмония, кашель; частота неизвестна - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, нарушения стула; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), беспокойство; частота неизвестна - парез, гиперестезия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - экхимозы, глазные кровоизлияния, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - внутричерепное кровотечение, легочное кровотечение, внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей, подкожное кровоизлияние; редко - увеличение времени кровотечения; частота неизвестна - склонность к кровотечениям.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитоз; частота неизвестна - тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия; нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; частота неизвестна - повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность, нарушения функции почек; частота неизвестна - гематурия, поллакиурия.

Общие реакции: часто - боль в груди, астения; нечасто - озноб, недомогание; частота неизвестна - гипертермия, боль.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторы), образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и диуретическое действие. Не проявляет свойств агониста (не ингибирует АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Антигипертензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, при этом отсутствует влияние на ЧСС. Не отмечено случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения.

Кандесартан повышает почечный кровоток и не изменяет или же увеличивает СКФ, тогда как сосудистое сопротивление в почках и фильтрационная фракция снижаются.

Не влияет на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Обеспечивает дозозависимое плавное снижение АД.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и снижением фракции выброса левого желудочка менее 40% прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови, а также снижению концентрации альдостерона.

Ингибитор ФДЭ 3 типа (ФДЭ3). Повышает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Кроме того, цилостазол снижает сывороточные концентрации ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0.33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 24 недель примерно в 2 раза увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60.4 м до 129.1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена.

Всасывание и распределение

Кандесартан является пролекарством для приема внутрь. Быстро (посредством эфирного гидролиза) превращается в фармакологически активный кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с пероральным раствором составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток - около 14% и не зависит от времени приема пищи. С_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

V_d - 0.13 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 99.8%. Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Конечный Т_1/2 - 9 ч. Общий клиренс - 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Выводится почками и с желчью в основном в неизмененном виде, в незначительной степени - в виде метаболита: почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции) - 26% в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, с желчью - 56% и 10%, соответственно. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени С_max и AUC увеличиваются на 50% и 70%, соответственно, тогда как Т_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110%, соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени наблюдалось повышение AUC на 23%.

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.
С_max) цилостазола и его основных метаболитов в плазме возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Связывание цилостазола с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет 95-98%. Метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени - изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени - изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12% от концентрации неизмененного цилостазола. Связывание с белками крови дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно на 97.4% и на 66%.

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

T_1/2 цилостазола составляет 10.5 ч. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют сходные значения T_1/2.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели С_max и AUC неизмененного цилостазола - соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Показатели С_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели С_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью С_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью С_max и AUC увеличивались на 50 и 16% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено повреждение почек в эмбриональном и неонатальном периодах при применении кандесартана. Предполагается, что механизм повреждения обусловлен фармакологическим воздействием препарата на РААС.

У человеческого эмбриона система кровоснабжения почки, которая зависит от развития РААС, начинает формироваться во II триместре беременности. Таким образом, риск для плода увеличивается при применении кандесартана во II и III триместрах беременности. Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, при применении их во II и III триместрах беременности могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Ангиаканд не следует применять при беременности. Если беременность наступила в период лечения препаратом Ангиаканд, терапию следует прекратить как можно раньше.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей, Ангиаканд не следует применять в период кормления грудью.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

До и во время лечения необходим контроль АД, функции почек (креатинина в плазме крови), содержания калия, лития в сыворотке крови (при комбинированном применении лекарственных средств).

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Ангиаканд может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Данные о применении кандесартана у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Ангиаканд, как и при применении других средств, угнетающих РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек. При применении препарата Ангиаканд у пациентов с артериальной гипертензией и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Ангиаканд также рекомендуется контролировать содержание калия и креатинина в плазме крови. Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности.

При применении препарата Ангиаканд в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)

При применении препарата Ангиаканд, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым с типом аортального и/или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на активность РААС. В связи с этим препарат Ангиаканд не рекомендуется применять у таких пациентов.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных средств сопровождается у этих больных резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у больных с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при применении любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения может возникнуть головокружение, слабость, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола ЧСС может увеличиваться на 5-7 уд./мин. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) увеличение ЧСС может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления синяка (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими АД (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии) а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимых взаимодействий не выявлено.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Побочные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП, например, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут, может уменьшаться гипотензивное действие кандесартана. Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эту комбинацию следует применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Лекарственные препараты, влияющие на РААС, могут повышать концентрацию мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Диуретики и другие антигипертензивные средства повышают риск развития артериальной гипотензии.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изофермент CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. Действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Краткосрочное (в течение < 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ. При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс- гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторы протоновой помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола увеличивается на 117%, AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут при одновременном приеме с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза/сут при одновременном применении с омепразолом.

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Воздействие на фармакокинетику цилостазола препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19, таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения.

В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают АД (в т.ч. нитратами и ингибиторами ФДЭ 5), поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков отмечено при одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующих средств, например, блокаторов кальциевых каналов производных дигидропиридина.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии; следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости - увеличение ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида, применение симпатомиметиков. Гемодиализ неэффективен.