Наклофен Протект и Флуконорм

Симптоматическая терапия воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата у больных с риском развития язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВС: ревматоидный артрит; псориатический артрит; ювенильный хронический артрит; анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева); подагрический артрит; ревматическое поражение мягких тканей; остеоартроз периферических суставов и позвоночника (в т.ч. с радикулярным синдромом); тендовагинит; бурсит.

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Внутрь. Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капс. по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг (4-8 капс. по 50 мг) 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 200 мг (4 капс. по 50 мг) в сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг (8 капс. по 50 мг) в первые сутки, а затем — по 200 мг (4 капс. по 50 мг). При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 150 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 150 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 150-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг (8 капс. по 50 мг) 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капс. по 150 мг) 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю, лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для полного замещения ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес, соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 -400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиоидомикозе; 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе; 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных C_ss^max.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК <50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек:

Флуконазол выводится в основном почками в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу до 400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза слизистой оболочки полости носа. околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения; состояние после проведения аортокоронарного шунтирования; активное желудочно-кишечное кровотечение; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушение кроветворения, нарушение гемостаза (в т.ч. гемофилия); выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени; почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, гиперкалиемия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диклофенаку (в т.ч. к другим НПВС) или к лансопразолу.

С осторожностью

Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки (диклофенак применять только в случае тщательно оценки необходимости использования, в дозе не более 75 мг/сут), злокачественные новообразования ЖКТ.

Анамнестические данные о развитии язвенного заболевания ЖКТ, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное применение НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания.

Анемия, бронхиальная астма, цереброваскулярные заболевания, ИБС, артериальная гипертензия, заболевания периферических артерий, отечный синдром, печеночная и/или почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), заболевания печени в анамнезе, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, воспалительные заболевания кишечника, значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), индуцируемая порфирия, дивертикулит, системные заболевания соединительной ткани.

Одновременный прием ГКС (например, преднизолон), антикоагулянтов (например, варфарин), антиагрегантов (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

• одновременный прием терфенадина или астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям;
• детский возраст до 3 лет;

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность; одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств; алкоголизм; потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).

Диклофенак

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, кровотечение из ЖКТ (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с- или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенною колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности (в т.ч. парестезия), расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (нечеткость зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица), анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезная сыпь, эритема, в т.ч. многоформная и синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Лансопразол

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, нарушения вкуса, метеоризм; очень редко - колит, язвенный колит, кандидоз ЖКТ, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия; редко - желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, беспокойство, страх, растерянность, депрессия, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения или агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация; очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны органов чувств: очень редко - нарушение зрения (нечеткость зрительного восприятия), шум в ушах.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - пурпура, петехии, выпадение волос; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в суставах, мышцах и костях.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - повышение концентрации креатинина; очень редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, урогенитальные нарушения, импотенция, гинекомастия.

Прочие: нечасто - чувство усталости; редко - гриппоподобный синдром; очень редко - периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: изменения вкуса, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, редко — нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности щелочной фосфатазы), в т.ч. тяжелое.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко — судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Диклофенак - НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегантное действие. Неизбирательно угнетая циклоксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов (Pg) в очаге воспаления, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает состояние сустава.

Лансопразол - лекарственное средство из группы ингибиторов протонной помпы. Не проявляет антихолинергическими или антигистаминных свойств, связывается специфически с Н⁺/К⁺-АТФазой (также называемой протонной помпой) на секреторной поверхности париетальных клеток желудка и предотвращает конечную стадию секреции желудочного сока.

Лансопразол снижает базальную, дневную и ночную секрецию желудочного сока, что предотвращает стимулированную пищей секрецию желудочного сока и повышение секреции, вызванное другими факторами, таким как гастрин и пентагастрин, а также предотвращает инсулин-индуцнрованное повышение объема и кислотности желудочного сока. Понижает кислотность желудочного сока и длительность времени, в течение которого значение рН>4. Эффект пропорционален величине дозы.

После прекращения терапии лансопразолом. рН желудочного сока понижается постепенно И возвращается в норму в течение 2-4 дней. Не было выявлено случаев существенного повышения секреции желудочного соки после прекращения лечения.

Лансопразол повышает активность пепсиногена в сыворотке крови и понижает активность пепсина ниже базальных значений после стимуляции пищей.

Во время лечения лансопразолом. средняя активность гастрина в сыворотке крови повышается в 1.5-2 раза. Концентрация повышается на протяжении первых 8 недель лечения, после чего она достигает плато и при завершении терапии после 4 недель к начальным значениям.

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Абсорбция

Абсорбция - быстрая и полная, нища замедляет скорость абсорбции. Максимальная концентрация отмечается через 30-60 мин после приема внутрь. Концентрация в плазме крови находится в линейной зависимости от величины принятой внутрь дозы. Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного применения не отмечается. Биодоступность - 50%.

Распределение

Не кумулирует при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами. Связь с белками плазмы крови - более 99 % (большая часть связывается с альбуминами).

Метаболизм

50% подвергается метаболизму во время эффекта «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме диклофенака также участвует изофермент CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Элиминация

Системный клиренс составляет 260 мл/мин. T_1/2 из плазмы крови - 2ч. Выведение из синовиальной жидкости медленнее, чем из плазмы. 70% введенной дозы выводится в виде метаболитов через почки; менее 1 % выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью. У больных с выраженными нарушениями функции почек увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается. У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры такие же, как и у пациентов без заболеваний печени. Диклофенак проникает в грудное молоко.

Лансопразол

Абсорбция

Абсорбция высокая, биодоступность 80 %. Прием пищи снижает абсорбцию и биодоступность (па 50%), но ингибирующее влияние на желудочную секрецию остается одинаковым, независимо от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации (0,75-1,15 мг/л) - 1,7 ч. Максимальная плазменная концентрация и площадь под кривой концентрация/время (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе препарата.

Распределение

Кумуляции не происходит. Связь с белками плазмы - 97 %. Хорошо проникает в ткани, в т.ч. в обкладочные клетки слизистой оболочки желудка. Объем распределения 0,5 л/кг.

Метаболизм

Активно метаболизируется при «первом прохождении» через печень при участии изофермента CYP2C19 с образованием сульфонил-, сульфон- и производные. Ингибирует активность CYP2C19.

Элиминация

T_1/2 лансопразола менее 2 ч и не отражает продолжительность подавления секреции желудочного сока. При нарушении функции печени T_1/2, увеличивается в 3-4 раза. Лансопразол выделяется в виде метаболитов; приблизительно одна треть лансопразола выводится почками и две трети - с желчью через кишечник (почечная недостаточность на скорость выведения существенно не влияет).

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность — 90%. C_max после приема внутрь натощак 150 мг составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч после приема, T_1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень C_ss^max достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% C_ss^max, ко второму дню. Очевидный V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекции, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода.

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.

Противопоказан: детский возраст до 3-х лет.

У детей старше 3 лет, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

Продолжительное применение диклофенака может очень редко вызывать серьезные нежелательные эффекты со стороны печени, что требует периодического контроля печеночных ферментов.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать картину периферической крови, анализ кала па скрытую кровь.

Как и все лекарственные средства, диклофенак следует применять у пациентов пожилого возраста в минимальной эффективной дозе.

Симптоматическое улучшение в ходе терапии лансопразолом не исключает возможного развития новообразований в ЖКТ. Требуется осторожность при внезапном возникновении или обострении диспепсических симптомов, особенно у пациентов старше 45 лет.

Применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут), может вызывать незначительное повышение риска развития артериального тромбоза (например, инфаркт миокарда или инсульт).

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ИБС, поражением периферических сосудов, и/или цереброваскулярными нарушениями должны принимать диклофенак только после тщательного обследования. Тщательное обследование должно производиться перед начатом продолжительной терапии у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Не рекомендуется одновременное применение лансопразола и атазанавира. До и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, т.к. лечение может маскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику. У пациентов, принимающих лансопразол, может развиться язвенный колит.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Диклофенак

Одновременное применение диклофенака с:

• литием или дигоксином может повысить их концентрацию в плазме крови;
  - с некоторыми диуретиками может уменьшить их диуретический эффект;
  - калийсберегающими диуретиками может вызвать гиперкалиемию;
  - ацетилсалициловой кислотой, глюкокортикостероидами и другими нестероидными противовоспалительными препаратами - повышает риск развития побочных эффектов (кровотечения в ЖКТ);
  - циклоспорином повышает нефротоксичность циклоспорина;
  - метотрексатом повышает токсичность метотрексата;
  - гипотензивными средствами - снижает их эффективность.

Уменьшает эффект гипогликемических средств.

На фоне одновременного применения с антикоагулянтами, антиагрегантными и тромболитическими лекарственными средствами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ). Уменьшает эффект снотворных лекарственных средств. Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Парацетамол повышает риск развития нефротоксичных эффектов диклофенака. Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ.

Одновременное применение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ. Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к УФ-облучению.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию диклофенака в плазме крови, тем самым повышая его эффективность и токсичность. Антибактериальные ЛС из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Лансопразол

Лансопразол понижает кислотность желудочного сока, что может привести к изменению всасывания некоторых веществ, например, биодоступность кетоконазола, эфиров ампициллина и солей железа снижается. Биодоступность дигоксина повышается приблизительно на 10 %. что клинически незначимо для большинства пациентов. Может наблюдаться взаимодействие с ЛС, которые метаболизируются в печени с помощью изоферментов CYP3A и CYP2C19. Так, при одновременном применении лансопразола и теофиллина (в метаболизме участвует изофермент CYP3A) отмечалось умеренное увеличение клиренса теофиллина (10%). Маловероятно, что данное взаимодействие имеет клиническое значение. Тем не менее, у некоторых пациентов для достижения клинически эффективных концентраций лансопразола в крови требуется дополнительное титрование дозы теофиллина в начале и в конце терапии лансопразолом.

Так как взаимодействие с фенитоином, теофиллином или варфарином может быть значимым у отдельных пациентов, относящихся к группе риска, следует принимать препарат с осторожностью.

Сукральфат и антациды могут снижать абсорбцию лансопразола. Так как взаимодействие не является клинически значимым, пациенты могут принимать сукральфат или антациды, по крайней мере, за 30 минут до приема лансопразола или через 1 ч после.

При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает T_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина, цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме на 40%.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем возрастает риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.