Налбуфин и Товиаз

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК < 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто – сонливость, заторможенность; возможны - головокружение, нарушения равновесия, головная боль; редко - нервозность, депрессия, спутанность сознания, дисфория; в отдельных случаях - затруднение речи, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, сухость во рту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - артериальная гипертензия или гипотензия, брадикардия, тахикардия.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - крапивница.

Прочие: возможно усиление потоотделения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ; в единичных случаях – синдром раздраженного кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, сухость глотки.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, затуманенное зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отек лица, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация; в единичных случаях – пролонгирование интервала QTc на ЭКГ.

Общие реакции: периферические отеки.

Опиоидный анальгетик, агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Активирует эндогенную антиноцицептивную систему преимущественно через опиоидные κ-рецепторы и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга.

Обладает сопоставимым с морфином анальгезирующим действием, оказывает седативный эффект, стимулирует рвотный центр, вызывает миоз, тормозит условные рефлексы. В меньшей степени, чем агонисты опиоидных μ-рецепторов (морфин, промедол, фентанил) угнетает дыхательный центр. Не оказывает существенного влияния на гемодинамику и на моторику органов ЖКТ.

Анальгезирующее действие развивается быстро: при в/в введении - через несколько минут; при в/м – через 10-15 мин. Максимальный эффект достигается через 1-2 ч, продолжительность действия составляет 3-6 ч.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

Метаболизируется в печени.

T_1/2 составляет 2.5-3 ч. Неизмененный налбуфин выделяется в основном с мочой (около 70%), в виде метаболитов - главным образом с желчью.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям.

С осторожностью применяют при преждевременных родах и предполагаемой незрелости плода (т.к. налбуфин проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного).

С осторожностью применяют в период лактации (грудного вскармливания).

Налбуфин выделяется с материнским молоком в очень небольших, клинически незначимых количествах (менее 1% вводимой дозы).

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности и в период лактации не проводилось.

Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

С осторожностью следует применять при нарушениях функции дыхания (в т.ч. при обструктивных заболеваниях легких, эмфиземе), т.к. налбуфин может вызвать сокращение минутного объема дыхания приблизительно на 20-25% (при введении в дозе 20 мг на 70 кг массы тела), при уремии, у лиц пожилого возраста, при выраженном истощении.

С осторожностью и под постоянным наблюдением налбуфин следует применять при травмах черепа (из-за возможного развития угнетения дыхания), повышении внутричерепного давления и давления ликвора в спинномозговом канале.

При почечной и печеночной недостаточности налбуфин следует тщательно дозировать и предусмотреть возможность быстрого прекращения введения.

Налбуфин не следует комбинировать с другими опиоидными анальгетиками из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам.

Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять налбуфин на фоне действия средств для наркоза, снотворных препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов и антипсихотических средств (нейролептиков) во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применяют в амбулаторных условиях у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение C_max и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут C_max и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T_1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 C_max и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.