Наропин и Пирфаспек

Анестезия при хирургических вмешательствах:

• эпидуральная блокада при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение;
• блокада крупных нервов и нервных сплетений;
• блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Купирование острого болевого синдрома:

• длительная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение, например для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов;
• блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Перед проведением анестезии необходимо провести оценку общего и физического состояния больного для выбора оптимальной дозы препарата.

Для взрослых дозы, рекомендуемые для наиболее распространенных блокад, приводятся в таблице. В целом для анестезии при хирургических вмешательствах (например, при эпидуральном введении) требуются более высокие дозы препарата и более концентрированные растворы; для обезболивания (например, эпидуральное введение для купирования острого болевого синдрома) рекомендуется использовать более низкие дозы и концентрации препарата.

Анестезия при хирургических вмешательствах

Купирование острого болевого синдрома

Дозы, указанные в таблице, считаются достаточными для выполнения надежной блокады у взрослых, однако табличные данные являются ориентировочными (т.к. существует индивидуальная вариабельность скорости развития блока и его длительности).

До введения и во время введения препарата (которое следует проводить медленно или путем увеличения последовательно вводимых доз со скоростью 25-50 мг/мин) для предотвращения попадания раствора в сосуд следует тщательно проводить аспирационную пробу. Случайное внутрисосудистое введение распознается по увеличению ЧСС, а случайное интратекальное введение по признакам спинальной блокады. При появлении симптомов интоксикации следует немедленно прекратить введение препарата. При эпидуральной блокаде во время операции однократное введение ропивакаина в дозе до 250 мг обычно хорошо переносится.

При проведении продолжительной блокады путем длительной инфузии или повторного болюсного введения следует учитывать возможность создания токсических концентраций анестетика в крови и местного повреждения нерва.

Установлено, что суммарная доза 800 мг ропивакаина, полученная в течение 24 ч, а также длительная эпидуральная инфузия со скоростью 28 мг/ч в течение 72 ч хорошо переносятся взрослыми.

Для купирования послеоперационной боли рекомендуется следующая схема применения препарата: если эпидуральный катетер не был установлен при оперативном вмешательстве, то после его установки выполняется эпидуральная блокада Наропином (7.5 мг/мл). Анальгезия поддерживается инфузией Наропина (2 мг/мл). Инфузия со скоростью 6-14 мл/ч (12-28 мг/ч) обеспечивает адекватную анальгезию с незначительной и непрогрессирующей двигательной блокадой. Данная методика позволяет в значительной степени уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках. В клинических исследованиях показано, что при послеоперационном обезболивании эпидуральная инфузия Наропина (2 мг/мл) без фентанила или в смеси с ним (1-4 мкг/мл) может проводиться непрерывно в течение 72 ч. В последнем случае следует учитывать появление эффектов, связанных со стимуляцией опиоидных рецепторов.

Использование Наропина в концентрации свыше 7.5 мг/мл при кесаревом сечении не документировано.

Для приема внутрь.

Применяется по специальной схеме.

• повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

Повышенная чувствительность к пирфенидону, одновременное применение флувоксамина, тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность, терминальная стадия болезни почек, требующая диализа, тяжелые нарушения функции печени, терминальная стадия болезни печени, курение, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью: легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут;
одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2; умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.

Аллергические реакции: кожные реакции, анафилактический шок.

Большинство побочных эффектов, возникающих при анестезии, связано не с воздействием используемого анестетика, а с техникой проведения регионарной анестезии. Наиболее часто (>1%) отмечались следующие неблагоприятные эффекты, которые были расценены как имеющие клиническое значение вне зависимости от того, была ли установлена причинно-следственная связь с использованием анестетика.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Невропатия и нарушения функции спинного мозга (синдром передней спинальной артерии, арахноидит) обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием препарата.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, задержка мочеиспускания.

Профиль побочных эффектов при применении Наропина аналогичен таковому при применении других местных анестетиков амидного типа. При правильном использовании препарата побочные эффекты встречаются весьма редко.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение массы тела, часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница, часто - сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гасроэзофагеально-рефлюксная болезнь; часто - боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутаминтрансферазы, редко - повышение концентрации билирубина в сыворотке совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, часто - реакции фоточувствительности, эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, часто - миалгия.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, часто - астения, экстракардиальная боль в груди.

Прочие: часто - инфекции мочевыводящих путей; солнечный ожог.

Местный анестетик амидного типа длительного действия. Обратимо блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы и, таким образом, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам.

Продолжительность действия зависит от пути введения и дозы препарата.

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и на моделях легочного фиброза у животных (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Уменьшает пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Всасывание

После введения ропивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства. Абсорбция носит двухфазный характер. Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и васкуляризации области инъекции. Фармакокинетика ропивакаина линейная, C_max пропорциональна вводимой дозе.

Распределение

рКа ропивакаина равно 8.1; коэффициент распределения - 141 (n-октанол/фосфатный буфер рН 7.4).

V_d составляет 47 л. Полученный в эксперименте средний показатель печеночной экстракции - 0.4. Ропивакаин связывается в плазме крови в основном с α₁-кислыми гликопротеинами, несвязанная фракция - около 6%.

Длительное эпидуральное введение ропивакаина приводит к повышению общего содержания ропивакаина в плазме крови, что обусловлено послеоперационным увеличением уровня α₁-кислых гликопротеинов в крови. При этом концентрация несвязанной, фармакологически активной, формы ропивакаина в плазме крови меняется в гораздо меньшей степени, чем общая концентрация.

Ропивакаин хорошо проходит через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови у плода ниже, чем у матери.

Метаболизм

Активно биотрансформируется в организме, главным образом путем гидроксилирования. Основной метаболит - 3-гидрокси-ропивакаин.

Выведение

T_1/2 имеет двухфазный характер и составляет 14 мин (α-фаза) и 4 ч (β-фаза). Общий плазменный клиренс - 440 мл/мин. После в/в введения около 86% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и только около 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Около 37% 3-гидрокси-ропивакаина выводится с мочой в основном в конъюгированной форме.

Процессы всасывания, значения концентраций в плазме крови и AUC зависят от лекарственной формы используемого препарата.

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся V_d в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.]

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый.

После применения однократной дозы пирфенидона здоровыми добровольцами старшего возраста средний кажущийся терминальный T_1/2 составлял примерно 2.4 ч. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 ч. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUCo-оо 5-карбокси- пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T_1/2 у этих пациентов составляет только 1 -2 ч.

Наропин можно применять при беременности только в том случае, если это оправдано клинической ситуацией. Однако в акушерстве использование препарата для анестезии или анальгезии хорошо обосновано.

Ропивакаин в небольшом количестве может проникать в грудное молоко, что следует учитывать при необходимости применения препарата в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Процедура регионарной анестезии должна проводиться опытными специалистами. Обязательно наличие оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должны быть установлены в/в катетеры.

С осторожностью следует вводить препарат больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в т.ч. с частичной или полной блокадой сердца, прогрессирующим циррозом печени, значительным нарушением функции почек). Для снижения риска развития тяжелых побочных эффектов необходимо предварительное лечение сопутствующих заболеваний перед проведением больших блокад, а также коррекция используемой дозы анестетика. У больных с тяжелыми заболеваниями печени препарат следует применять с осторожностью; в некоторых случаях из-за нарушения элиминации может возникнуть необходимость уменьшения доз при повторных введениях препарата. Обычно у больных с нарушениями функции почек при однократном введении препарата или при кратковременной инфузии не требуется коррекции доз. Однако часто развивающиеся у больных с хронической почечной недостаточностью ацидоз и снижение концентрации белков в плазме крови могут повышать риск системного токсического действия препарата. В таких случаях дозы препарата должны быть снижены.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять Наропин у детей в возрасте до 12 лет ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Наропина может приводить к временному нарушению двигательных функций, координации движений и скорости психомоторных реакций.

Период времени, через который можно заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, устанавливают индивидуально.

У пациентов, получающих пирфенидон, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT>3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, ACTи билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами 1 раз в три месяца. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении пирфенидона возможно развитие головокружения и утомляемости, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

При одновременном применении Наропина с другими местными анестетиками или препаратами, структурно схожими с местными анестетиками амидного типа, токсические эффекты могут суммироваться.

Фармацевтическое взаимодействие

Повышение рН раствора выше 6.0 может привести к образованию преципитата из-за плохой растворимости ропивакаина в этих условиях.

При одновременном применении пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на изоферменты CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Данная комбинация противопоказана. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии пирфенидоном вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, требуется коррекция дозы пирфенидона. При необходимости следует отменить пирфенидон.

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза/сут дозу пирфенидона следует корректировать. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в т.ч. курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных комбинаций.

Симптомы: случайное внутрисосудистое введение анестетика может вызвать симптомы интоксикации, проявляющиеся немедленно или в отсроченный период.

Попадание избыточных количеств препарата в системный кровоток оказывает угнетающее действие на ЦНС и миокард (снижает возбудимость и автоматизм, ухудшает проводимость).

Неврологические проявления носят дискретный характер. Сначала появляются расстройства зрения и слуха, дизартрия, повышение мышечного тонуса, мышечные подергивания. При прогрессировании интоксикации возможны потеря сознания, приступы судорог продолжительностью от нескольких секунд до нескольких минут, что сопровождается быстрым развитием гипоксии и гиперкапнии и нарушением дыхания, вплоть до его остановки в тяжелых случаях. Респираторный и метаболический ацидоз потенцируют токсические эффекты анестетика.

Впоследствии из-за перераспределения анестетика из ЦНС и его последующего метаболизма и экскреции происходит восстановление функций, которое может произойти достаточно быстро, если только препарат не был введен в высокой дозе.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы в виде артериальной гипотензии и аритмии обычно следуют за начальными проявлениями неврологических нарушений, если только больному не проводится общий наркоз или не было премедикации бензодиазепинами или барбитуратами.

Лечение: при появлении первых признаков системной интоксикации следует немедленно прекратить введение препарата. При судорогах следует поддерживать адекватное поступление кислорода с помощью мешка или маски. Если спустя 15-20 сек судороги не прекращаются, следует использовать противосудорожные средства (в/в 100-120 мг тиопентала или 5-10 мг диазепама; после интубации и начала ИВЛ можно вводить суксаметоний). При угнетении деятельности сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, брадикардия) необходимо ввести в/в эфедрин в дозе 5-10 мг, при необходимости через 2-3 мин повторить введение. При остановке сердца следует проводить стандартные реанимационные мероприятия. Необходимо поддерживать оптимальный газовый состав крови с одновременной коррекцией ацидоза.