Наропин и Преотакт

Анестезия при хирургических вмешательствах:

• эпидуральная блокада при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение;
• блокада крупных нервов и нервных сплетений;
• блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Купирование острого болевого синдрома:

• длительная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение, например для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов;
• блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

• лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов.

Перед проведением анестезии необходимо провести оценку общего и физического состояния больного для выбора оптимальной дозы препарата.

Для взрослых дозы, рекомендуемые для наиболее распространенных блокад, приводятся в таблице. В целом для анестезии при хирургических вмешательствах (например, при эпидуральном введении) требуются более высокие дозы препарата и более концентрированные растворы; для обезболивания (например, эпидуральное введение для купирования острого болевого синдрома) рекомендуется использовать более низкие дозы и концентрации препарата.

Анестезия при хирургических вмешательствах

Купирование острого болевого синдрома

Дозы, указанные в таблице, считаются достаточными для выполнения надежной блокады у взрослых, однако табличные данные являются ориентировочными (т.к. существует индивидуальная вариабельность скорости развития блока и его длительности).

До введения и во время введения препарата (которое следует проводить медленно или путем увеличения последовательно вводимых доз со скоростью 25-50 мг/мин) для предотвращения попадания раствора в сосуд следует тщательно проводить аспирационную пробу. Случайное внутрисосудистое введение распознается по увеличению ЧСС, а случайное интратекальное введение по признакам спинальной блокады. При появлении симптомов интоксикации следует немедленно прекратить введение препарата. При эпидуральной блокаде во время операции однократное введение ропивакаина в дозе до 250 мг обычно хорошо переносится.

При проведении продолжительной блокады путем длительной инфузии или повторного болюсного введения следует учитывать возможность создания токсических концентраций анестетика в крови и местного повреждения нерва.

Установлено, что суммарная доза 800 мг ропивакаина, полученная в течение 24 ч, а также длительная эпидуральная инфузия со скоростью 28 мг/ч в течение 72 ч хорошо переносятся взрослыми.

Для купирования послеоперационной боли рекомендуется следующая схема применения препарата: если эпидуральный катетер не был установлен при оперативном вмешательстве, то после его установки выполняется эпидуральная блокада Наропином (7.5 мг/мл). Анальгезия поддерживается инфузией Наропина (2 мг/мл). Инфузия со скоростью 6-14 мл/ч (12-28 мг/ч) обеспечивает адекватную анальгезию с незначительной и непрогрессирующей двигательной блокадой. Данная методика позволяет в значительной степени уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках. В клинических исследованиях показано, что при послеоперационном обезболивании эпидуральная инфузия Наропина (2 мг/мл) без фентанила или в смеси с ним (1-4 мкг/мл) может проводиться непрерывно в течение 72 ч. В последнем случае следует учитывать появление эффектов, связанных со стимуляцией опиоидных рецепторов.

Использование Наропина в концентрации свыше 7.5 мг/мл при кесаревом сечении не документировано.

Препарат назначается один раз в сутки в рекомендуемой дозе 100 мкг в виде подкожной инъекции в область живота.

Препарат вводится при помощи шприц-ручки Преотакт. Содержимое двухкамерного картриджа смешивается в шприц-ручке. После разведения жидкость должна быть прозрачной и бесцветной. Не допускается встряхивание препарата, так как это может привести к денатурации активного вещества. Если разведенный раствор является непрозрачным, окрашенным или содержит нерастворившиеся частицы, картридж следует удалить из шприц-ручки и установить новый.

Пациент должен быть обучен технике проведения инъекций. Руководство для пользователя, содержащее информацию о технике проведения инъекций, поставляется вместе со шприц-ручкой Преотакт.

При недостаточном поступлении в организм кальция и витамина D с пищей эти вещества должны назначаться дополнительно.

Продолжительность лечения препаратом Преотакт составляет до 24 месяцев.

Для дальнейшего повышения минеральной плотности костной ткани после терапии препаратом пациентам может быть назначена терапия бифосфонатами.

Специальные группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов со слабой или умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов со слабой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (общий балл по шкале Child-Pugh от 7 до 9) коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Преотакт у пациентов моложе 18 лет не исследовалась. Препарат не рекомендуется использовать у детей и молодых взрослых пациентов.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

• повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

• гиперчувствителыюсть к ПГ или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• предшествующая лучевая терапия костей скелета;
• предшествующие гиперкальциемия и другие расстройства фосфорно-кальциевого обмена;
• метаболические заболевания костной ткани, кроме первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета);
• необъяснимое повышение костно-специфической щелочной фосфатазы;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью: у пациентов с активным или предшествующим уролитиазом.

Аллергические реакции: кожные реакции, анафилактический шок.

Большинство побочных эффектов, возникающих при анестезии, связано не с воздействием используемого анестетика, а с техникой проведения регионарной анестезии. Наиболее часто (>1%) отмечались следующие неблагоприятные эффекты, которые были расценены как имеющие клиническое значение вне зависимости от того, была ли установлена причинно-следственная связь с использованием анестетика.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Невропатия и нарушения функции спинного мозга (синдром передней спинальной артерии, арахноидит) обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием препарата.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, задержка мочеиспускания.

Профиль побочных эффектов при применении Наропина аналогичен таковому при применении других местных анестетиков амидного типа. При правильном использовании препарата побочные эффекты встречаются весьма редко.

Для классификации побочных эффектов по частоте возникновения были использованы следующие категории: очень частые (>1/10); частые (> 1/100 и <1/10); нечастые (>1/1000 и <1/100); редкие (>1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000), включая отчеты об отдельных случаях.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые: простудные заболевания.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень частые: гиперкальциемия (является преходящей и в основном появляется в первые три месяца терапии);

Частые: повышение содержания кальция в крови;

Нечастые: повышение содержания щелочной фосфатазы в крови, анорексия, повышение содержания мочевой кислоты в крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: головная боль, головокружение;

Нечастые: дизгевзия, паросмия.

Нарщиения со стороны сердца

Частые: ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: тошнота;

Частые: рвота, запор, диспепсия, диарея.

Нечастые: боли в животе.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частые: мышечные судорога, боли в конечностях, боли в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

Очень частые: гиперкальциурия;

Частые: повышение соотношения кальций мочи/креатинин, повышение содержания кальция в моче.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: гиперемия в области инъекции, слабость, астения;

Нечастые: раздражение в области инъекции.

Местный анестетик амидного типа длительного действия. Обратимо блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы и, таким образом, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам.

Продолжительность действия зависит от пути введения и дозы препарата.

Преотакт содержит рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон (ПГ), который идентичен природному полипептиду, состоящему из 84 аминокислотных остатков. Физиологическое действие ПГ включает стимуляцию образования костной ткани посредством прямого действия на формирующие кость клетки (остеобласты), косвенно повышая абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцию кальция в канальцах почек, а также увеличивая экскрецию фосфатов почками. Влияние ПГ на костную ткань зависит от его системной концентрации. Временное повышение концентрации ПГ после подкожного введения препарата Преотакт стимулирует образование новой костной ткани на губчатых и трубчатых (периостальных и/или эндостальных) костных поверхностях за счет преимущественной стимуляции остеобластической активности по сравнению с остеокластической активностью. ПГ является основным регулятором гомеостаза концентрации плазменного кальция. После подкожного введения препарата Преотакт (100 мкг) общая концентрация плазменного кальция постепенно повышается и достигает максимальной концентрации приблизительно через 6-8 часов после инъекции. Плазменная концентрация кальция возвращаются к исходному значению через 24 часа после введения дозы препарата.

Всасывание

После введения ропивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства. Абсорбция носит двухфазный характер. Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и васкуляризации области инъекции. Фармакокинетика ропивакаина линейная, C_max пропорциональна вводимой дозе.

Распределение

рКа ропивакаина равно 8.1; коэффициент распределения - 141 (n-октанол/фосфатный буфер рН 7.4).

V_d составляет 47 л. Полученный в эксперименте средний показатель печеночной экстракции - 0.4. Ропивакаин связывается в плазме крови в основном с α₁-кислыми гликопротеинами, несвязанная фракция - около 6%.

Длительное эпидуральное введение ропивакаина приводит к повышению общего содержания ропивакаина в плазме крови, что обусловлено послеоперационным увеличением уровня α₁-кислых гликопротеинов в крови. При этом концентрация несвязанной, фармакологически активной, формы ропивакаина в плазме крови меняется в гораздо меньшей степени, чем общая концентрация.

Ропивакаин хорошо проходит через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови у плода ниже, чем у матери.

Метаболизм

Активно биотрансформируется в организме, главным образом путем гидроксилирования. Основной метаболит - 3-гидрокси-ропивакаин.

Выведение

T_1/2 имеет двухфазный характер и составляет 14 мин (α-фаза) и 4 ч (β-фаза). Общий плазменный клиренс - 440 мл/мин. После в/в введения около 86% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и только около 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Около 37% 3-гидрокси-ропивакаина выводится с мочой в основном в конъюгированной форме.

Абсорбция

После подкожного введения 100 мкг ПГ в область живота происходит быстрый подъем его плазменной концентрации, которая достигает максимальной через 1-2 часа после введения. Среднее значение периода нолувыведения составляет приблизительно 1,5 ч. Абсолютная биодоступность 100 мкг ПГ после подкожного введения в область живота составляет 55%.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения препарата составляет приблизительно 5,4 литра. Индивидуальные различия по объему распределения препарата составляют приблизительно 40%.

Биотрансформация

ПГ эффективно выводится из крови посредством опосредованного рецепторами процесса, происходящего в печени, где осуществляется его метаболизм до образования более мелких пептидных фрагментов. Фрагменты, образовавшиеся от N-концевых молекул, в дальнейшем метаболизируются внутри клеток, в то время как фрагменты, образовавшиеся от С-концевых молекул, обратно секретируются в кровь и затем выводятся почками. После подкожного введения дозы препарата Преотакт содержание циркулирующих С-концсвых молекул в крови составляет 60-90%. Системный клиренс ПГ (45,3 л/час) после внутривенной дозы препарата является близким к нормальному току плазмы в печени и соответствует повышенному печеночному метаболизму активного вещества. Индивидуальные различия по системному клиренсу составляют приблизительно 15%.

Элиминация

ПГ метаболизируется в печени и в меньшей степени почками. ПГ не экскретируется из организма в нативном виде. Циркулирующие С-концевые молекулы фильтруются почками, но впоследствии расщепляются до еще более мелких фрагментов во время рсабсорбции в канальцах.

Пожилые пациенты

Различий в фармакокинетике препарата Преотакт в зависимости от возраста (от 47 до 88 лет) не выявлено. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Различия в зависимости от пола

Препарат изучался только у женщин в постменопаузе.

Наропин можно применять при беременности только в том случае, если это оправдано клинической ситуацией. Однако в акушерстве использование препарата для анестезии или анальгезии хорошо обосновано.

Ропивакаин в небольшом количестве может проникать в грудное молоко, что следует учитывать при необходимости применения препарата в период лактации (грудного вскармливания).

ПГ не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность препарата Преотакт у пациентов моложе 18 лет не исследовалась. Препарат не рекомендуется использовать у детей и молодых взрослых пациентов.

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Процедура регионарной анестезии должна проводиться опытными специалистами. Обязательно наличие оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должны быть установлены в/в катетеры.

С осторожностью следует вводить препарат больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в т.ч. с частичной или полной блокадой сердца, прогрессирующим циррозом печени, значительным нарушением функции почек). Для снижения риска развития тяжелых побочных эффектов необходимо предварительное лечение сопутствующих заболеваний перед проведением больших блокад, а также коррекция используемой дозы анестетика. У больных с тяжелыми заболеваниями печени препарат следует применять с осторожностью; в некоторых случаях из-за нарушения элиминации может возникнуть необходимость уменьшения доз при повторных введениях препарата. Обычно у больных с нарушениями функции почек при однократном введении препарата или при кратковременной инфузии не требуется коррекции доз. Однако часто развивающиеся у больных с хронической почечной недостаточностью ацидоз и снижение концентрации белков в плазме крови могут повышать риск системного токсического действия препарата. В таких случаях дозы препарата должны быть снижены.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять Наропин у детей в возрасте до 12 лет ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Наропина может приводить к временному нарушению двигательных функций, координации движений и скорости психомоторных реакций.

Период времени, через который можно заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, устанавливают индивидуально.

У пациентов, которым проводится терапия препаратом Преотакт, необходимо контролировать концентрацию кальция в плазме и/или моче после 1, 3 и 6 месяцев терапии. Пациентам, у которых эти показатели в течение предшествующего полугода терапии были в пределах нормальных значений, проведение дальнейшего контроля (после 6 месяцев) не рекомендуется.

В связи, с тем, что повышение концентрации плазменного кальция достигает максимального значения между 6-8 часами после введения препарата и возвращается к исходным значениям через .20-24 часа, образцы крови пациентов для определения плазменной концентрации кальция должны отбираться не ранее, чем через 20 часов после проведения последней инъекции.

Действия при повышении плазменной концентрации кальция

Пациенты с устойчивым повышением концентрации плазменного кальция (выше верхней границы нормы) должны проверяться на возможное наличие сопутствующего заболевания, которое может быть причиной гиперкальциемии (например, гиперпаратиреоза). При отсутствии такого заболевания необходимо проводить последовательно следующие мероприятия:

• отмена препаратов, содержащих кальций и витамин D;
• изменение частоты применения препарата Преотакт: по 100 мкг через день;
• если после проведения этих мероприятий концентрация плазменного кальция сохраняется повышенной, применение препарата Преотакт следует приостановить и проводить наблюдение за пациентом до нормализации показателя.

.У пациентов с пшеркальциемией, и/или пптеркальциурией в анамнезе препарат может вызывать повышение концентрации кальция в плазме и моче. Не рекомендуется применение препарата более 24 месяцев.

Преотакт содержит м-крезол, который может вызывать аллергические реакции. В одной дозе препарата содержится менее чем 1 ммоль ионов натрия (23 мг).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что препарат может вызывать головокружение, пациентам следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами до прекращения симптомов головокружения.

При одновременном применении Наропина с другими местными анестетиками или препаратами, структурно схожими с местными анестетиками амидного типа, токсические эффекты могут суммироваться.

Фармацевтическое взаимодействие

Повышение рН раствора выше 6.0 может привести к образованию преципитата из-за плохой растворимости ропивакаина в этих условиях.

ПГ является природным пептидом, который не метаболизирустся микросомальными ферментами печени (например, изоферментами цитохрома Р450), осуществляющими метаболизм лекарственных средств, и не ингибирует их. Более того, ПГ не связывается с белками плазмы и имеет малый объем распределения. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными средствами не предполагается, и специальных исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. В ходе проведения клинических исследований не было идентифицировано случаев взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Совместное применение препарата Преотакт и сердечных гликозидов при возникновении гиперкальциемии может приводить к развитию гликозидной интоксикации.

Симптомы: случайное внутрисосудистое введение анестетика может вызвать симптомы интоксикации, проявляющиеся немедленно или в отсроченный период.

Попадание избыточных количеств препарата в системный кровоток оказывает угнетающее действие на ЦНС и миокард (снижает возбудимость и автоматизм, ухудшает проводимость).

Неврологические проявления носят дискретный характер. Сначала появляются расстройства зрения и слуха, дизартрия, повышение мышечного тонуса, мышечные подергивания. При прогрессировании интоксикации возможны потеря сознания, приступы судорог продолжительностью от нескольких секунд до нескольких минут, что сопровождается быстрым развитием гипоксии и гиперкапнии и нарушением дыхания, вплоть до его остановки в тяжелых случаях. Респираторный и метаболический ацидоз потенцируют токсические эффекты анестетика.

Впоследствии из-за перераспределения анестетика из ЦНС и его последующего метаболизма и экскреции происходит восстановление функций, которое может произойти достаточно быстро, если только препарат не был введен в высокой дозе.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы в виде артериальной гипотензии и аритмии обычно следуют за начальными проявлениями неврологических нарушений, если только больному не проводится общий наркоз или не было премедикации бензодиазепинами или барбитуратами.

Лечение: при появлении первых признаков системной интоксикации следует немедленно прекратить введение препарата. При судорогах следует поддерживать адекватное поступление кислорода с помощью мешка или маски. Если спустя 15-20 сек судороги не прекращаются, следует использовать противосудорожные средства (в/в 100-120 мг тиопентала или 5-10 мг диазепама; после интубации и начала ИВЛ можно вводить суксаметоний). При угнетении деятельности сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, брадикардия) необходимо ввести в/в эфедрин в дозе 5-10 мг, при необходимости через 2-3 мин повторить введение. При остановке сердца следует проводить стандартные реанимационные мероприятия. Необходимо поддерживать оптимальный газовый состав крови с одновременной коррекцией ацидоза.

В случае передозировки препарата может возникать длительная гиперкальциемия, тошнота, рвота, головокружение и головная боль.

Специфического антидота к препарату Преотакт не существует. Терапия при передозировке должна включать временную отмену препарата, контроль содержания кальция в плазме крови, а также комплекс мер, направленных на гидратацию организма. В связи с относительно короткой продолжительностью фармакологической активности препарата применение дополнительных мер не требуются.