Ангиокс и Дальтеп

В качестве антикоагулянта при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в т.ч. при выполнении первичного ЧТКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ.

При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без повышения сегмента ST при показаниях для проведения срочного или раннего ЧТКВ.

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительное лечение (до 6 мес) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Вводят в/в струйно или капельно. Не вводить в/м.

При проведении ЧТКВ вводят в/в струйно в дозе 750 мкг/кг с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1.75 мг/кг/ч до окончания процедуры. При необходимости введение бивалирудина в этой же дозе может продолжаться еще в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а затем в последующие 4-12 ч – в дозе 250 мкг/кг/ч. После проведения ЧТКВ пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.

При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без повышения сегмента ST бивалирудин вводят в/в струйно в дозе 100 мкг/кг с последующей немедленной инфузией в дозе 250 мкг/кг/ч в течение не более 72 ч.

В случае планируемого ЧТКВ перед процедурой дополнительно струйно вводят бивалирудин в дозе 500 мкг/кг с последующей инфузией в дозе 1.75 мг/кг/ч до окончания процедуры. После окончания ЧТКВ введение можно продолжать в течение последующих 4-12 ч в дозе 250 мкг/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек дозу/скорость инфузии необходимо корректировать.

Бивалирудин можно вводить через 30 мин после окончания в/в инфузии нефракционированного гепарина или через 8 ч после п/к инъекции низкомолекулярного гепарина.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, массы тела и возраста. Вводят в/в струйно или капельно и п/к.

Не предназначен для в/м введения.

Активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; подострый бактериальный эндокардит; почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин), в т.ч. у пациентов, находящихся на диализе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к бивалирудину; повышенная чувствительность к гирудину (к пиявкам).

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие; кровотечение (клинически значимое, например, из органов ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния); выраженные нарушения системы свертывания крови; острый или подострый инфекционный эндокардит; недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха; у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью: высокие дозы далтепарина натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто – незначительные кровотечения различной локализации, кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции c диаметром < 5 см; часто – значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом), тромбоз (включая случаи с летальным исходом), тромбоз коронарного стента (включая случаи с летальным исходом), незначительные кровотечения, кровоподтек; нечасто – гематома в месте пункции с диаметром > 5 см, повышение МНО, внутричерепное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, перикардиальное кровотечение, забрюшинное кровотечение, рвота кровью, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, легочное кровотечение, глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение; редко – кровотечение из уха, эзофагеальное кровотечение, внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома

Со стороны системы кроветворения: нечасто – тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – стенокардия, желудочковая тахикардия, брадикардия, снижение АД, сосудистые аномалии; редко – сосудистая псевдоаневризма.

Аллергические реакции: реакции редко – крапивница, сыпь, анафилактические реакции и шок.

Прочие: нечасто – тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди, боль в спине, боль в паховой области, боль в месте инъекции, реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие); редко – реакции в месте введения.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: часто - тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения, кровотечение; частота неизвестна - иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них, спинальная или эпидуральная гематома после соответствующих манипуляций.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - внутричерепные кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - кровоизлияния в забрюшинное пространство (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - транзиторное увеличение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - некроз кожи, временная алопеция; частота неизвестна - сыпь.

Местные реакции: часто - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Селективный прямой ингибитор тромбина. Связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина. Тромбин играет главную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.

При в/в введении бивалирудин вызывает измеряемое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.

Связывание бивалирудина с тромбином является обратимым.

Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 4000-6000 дальтон), выделенный из слизистой тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие этого происходит подавление некоторых факторов свертывания, в первую очередь, фактора Xa; незначительно ингибирует образование тромбина. Оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Незначительно увеличивает АЧТВ и тромбиновое время.

Фармакокинетические параметры носят линейный характер.

Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Vd в равновесном состоянии составляет 0.1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами. Метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. T_1/2 составляет 35-40 мин. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде с мочой.

Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов. Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Бивалирудин подвергается гемодиализу.

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозы. После п/к инъекции биодоступность составляет около 90%.

T_1/2 после в/в инъекции составляет 2 ч, после п/к - 3-4 ч. Выводится, преимущественно, почками.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T_1/2 увеличивается.

Не следует применять бивалирудин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли бивалирудин с грудным молоком у человека.

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах . При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Бивалирудин рекомендуется применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом.

С осторожностью следует применять бивалирудин при проведении бетабрахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гаммабрахитерапии.

Эффективность и безопасность исключительно струйного введения бивалирудина не изучена, поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.

Не вводить в/м.

При появлении симптомов кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить.

С осторожностью применяют далтепарин натрия у пациентов с тромбоцитопенией или дефектами тромбоцитов, выраженными нарушениями функции печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией, с гиперчувствительностью к гепаринам или низкомолекулярным гепаринам в анамнезе; у больных в раннем послеоперационном периоде.

Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Для лабораторного мониторинга лечения далтепарином натрия следует использовать тесты по определению анти-Ха активности.

При проведении экстренного гемодиализа требуется проводить более тщательный контроль уровня активности анти-Ха из-за узкого диапазона терапевтических доз для таких больных.

У пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда, развившимся на фоне нестабильной стенокардии, и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в случае проведения тромболитической терапии отмена далтепарина натрия необязательна. Однако в такой ситуации возрастает риск развития кровотечения.

Поскольку НПВС в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

При одновременном применении с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином, аскорбиновой кислотой уменьшается эффективность далтепарина натрия.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, НПВПС (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения).