Ангиокс и Сивекстро

В качестве антикоагулянта при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в т.ч. при выполнении первичного ЧТКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ.

При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без повышения сегмента ST при показаниях для проведения срочного или раннего ЧТКВ.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин- чувствительный [MSSA] штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки), Streptococcus agalactiae (группа В β-гемолитические стрептококки), группа Streptococcus anginosus (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Enterococcus faecalis.

Вводят в/в струйно или капельно. Не вводить в/м.

При проведении ЧТКВ вводят в/в струйно в дозе 750 мкг/кг с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1.75 мг/кг/ч до окончания процедуры. При необходимости введение бивалирудина в этой же дозе может продолжаться еще в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а затем в последующие 4-12 ч – в дозе 250 мкг/кг/ч. После проведения ЧТКВ пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.

При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без повышения сегмента ST бивалирудин вводят в/в струйно в дозе 100 мкг/кг с последующей немедленной инфузией в дозе 250 мкг/кг/ч в течение не более 72 ч.

В случае планируемого ЧТКВ перед процедурой дополнительно струйно вводят бивалирудин в дозе 500 мкг/кг с последующей инфузией в дозе 1.75 мг/кг/ч до окончания процедуры. После окончания ЧТКВ введение можно продолжать в течение последующих 4-12 ч в дозе 250 мкг/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек дозу/скорость инфузии необходимо корректировать.

Бивалирудин можно вводить через 30 мин после окончания в/в инфузии нефракционированного гепарина или через 8 ч после п/к инъекции низкомолекулярного гепарина.

Для приема внутрь и в/в введения в виде инфузии в соответствующих лекарственных формах.

Внутрь - 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

В/в в виде инфузии - 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

При переходе с в/в на пероральное применение коррекция дозы не требуется.

Активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; подострый бактериальный эндокардит; почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин), в т.ч. у пациентов, находящихся на диализе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к бивалирудину; повышенная чувствительность к гирудину (к пиявкам).

Возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к тедизолиду.

С осторожностью: повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто – незначительные кровотечения различной локализации, кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции c диаметром < 5 см; часто – значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом), тромбоз (включая случаи с летальным исходом), тромбоз коронарного стента (включая случаи с летальным исходом), незначительные кровотечения, кровоподтек; нечасто – гематома в месте пункции с диаметром > 5 см, повышение МНО, внутричерепное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, перикардиальное кровотечение, забрюшинное кровотечение, рвота кровью, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, легочное кровотечение, глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение; редко – кровотечение из уха, эзофагеальное кровотечение, внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома

Со стороны системы кроветворения: нечасто – тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – стенокардия, желудочковая тахикардия, брадикардия, снижение АД, сосудистые аномалии; редко – сосудистая псевдоаневризма.

Аллергические реакции: реакции редко – крапивница, сыпь, анафилактические реакции и шок.

Прочие: нечасто – тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди, боль в спине, боль в паховой области, боль в месте инъекции, реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие); редко – реакции в месте введения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridiumdifficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лимфаденопатия, уменьшение количества лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия, гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, гиперемия, «приливы».

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышение активности печеночных трансаминаз, гематохезия, позывы к рвоте.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - генерализованный зуд; нечасто - гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее, уменьшение силы сжатия кисти.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - изменение запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд.

Общие реакции: часто - общее недомогание; нечасто - озноб, лихорадка, периферический отек.

Местные реакции: нечасто - боль и флебит в месте введения, реакция на инфузию.

Селективный прямой ингибитор тромбина. Связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина. Тромбин играет главную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.

При в/в введении бивалирудин вызывает измеряемое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.

Связывание бивалирудина с тромбином является обратимым.

Антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов.

Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50Sбактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.

In vitro активен в отношении аэробных и факультативно анаэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки), Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки), группа Streptococcus anginosus (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Enterococcus faecalis.

Тедизолид, как правило, не активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Фармакокинетические параметры носят линейный характер.

Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Vd в равновесном состоянии составляет 0.1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами. Метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. T_1/2 составляет 35-40 мин. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде с мочой.

Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов. Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Бивалирудин подвергается гемодиализу.

После приема внутрь натощак C_max тедизолида в плазме крови достигается примерно в течение 3 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 91%. Связывание с белками крови составляет приблизительно от 70% до 90%.

Средний V_d тедизолида в равновесном состоянии у здорового взрослого человека после однократного в/в введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме). Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода ¹⁴С.
Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, это указывает на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.

После однократного приема внутрь натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 ч. Менее 3% введенной дозы выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.

Не следует применять бивалирудин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли бивалирудин с грудным молоком у человека.

Данные о применении у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано влияние на развитие плода у крыс и мышей. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение при беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата.

Нет данных о применении в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется с грудным молоком у крыс. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Бивалирудин рекомендуется применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом.

С осторожностью следует применять бивалирудин при проведении бетабрахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гаммабрахитерапии.

Эффективность и безопасность исключительно струйного введения бивалирудина не изучена, поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.

Не вводить в/м.

При появлении симптомов кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить.

У пациентов с нейтропенией и осложненной инфекцией кожи и мягких тканей следует рассмотреть альтернативный метод лечения.

Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактоацидоз, анемия и невропатия (зрительного нерва и периферическая невропатия).

Во время лечения тедизолидом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов. При отмене тедизолида нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим препаратом класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.

Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения/нечеткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и, при необходимости, обращение к офтальмологу.

Лечение антибактериальными препаратами, в т.ч. тедизолидом, может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост Clostridium difficile.

У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, тедизолид и другие антибактериальные препараты, не направленные против Clostridium difficile. В этом случае следует немедленно назначить соответствующую терапию. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Применение тедизолида в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесет пользу пациенту, и при этом увеличит риск развития устойчивых к препарату бактерий.

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приема более 6 дней не установлена.Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тедизолид может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому возможно его влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

По результатам исследования in vitro присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолидом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и такролимус), CYP2B6 (эфавиренз), CYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин).

Индукция ферментов, вызываемая тедизолидом может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов. Однако в настоящее время неизвестно, может ли тедизолид понижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.

По данным исследований in vitro,тедизолид может ингибировать переносчики органических анионов (ОАТР1В1). Обоснованность этих данных in vivo не доказана. Ингибирование ОАТР1В1 может привести к усилению воздействия лекарственных препаратов, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибурид. По возможности следует временно прекратить прием сопутствующих лекарственных препаратов из данной группы на время лечения тедизолидом.