Небилонг H и Нервентра

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Внутрь, желательно принимать в одно и то же время, 1 раз в сутки независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. В начале терапии следует принимать по 1 таблетки в сутки.

При недостаточной выраженности терапевтического эффекта через 2 недели дозу можно увеличить до 2-х таблеток.

Максимальная суточная доза 2 таблетки в сутки.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется (см. раздел Противопоказания).

Внутрь. Один раз в сутки, независимо от приема пищи. Капсулу следует запить достаточным количеством жидкости.

В случае пропуска дозы, ее нужно принять незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дня.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому применять препарат Нервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

У пациентов детского возраста до 18 лет применять препарат Нервентра не рекомендуется (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата, а также к другим бета-адреноблокаторам, повышенная чувствительность к гидрохлортиазиду и другим производным сульфонамида;
• тяжелые нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• депрессия;
• метаболический ацидоз;
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)
• тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальсорбция (препарат содержит лактозу);
• одновременный прием с флоктафенином, сульфопридом (см.раздел Лекарственное взаимодействие);
• гиповолемия;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• острая почечная недостаточность;
• болезнь Аддисона;
• анурия, хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.

С осторожностью:

Небиволол: почечная недостаточность, нарушения функции печени, сахарный диабет, гипертиреоз, эпизоды бронхоспазма в анамнезе, аллергические заболевания в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение терапевтического ответа на адреналин), псориаз, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, ХОБЛ, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), периферический атеросклероз, феохромоцитома (на фоне терапии альфа-адреноблокаторами).

Гидрохлортиазид: AV-блокада I степени, ИБС, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), тиреотоксикоз, феохромоцитома (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия), депрессия (в т.ч. в анамнезе), миастения, подагра, псориаз, пожилой возраст, одновременный прием сердечных гликозидов.

• гиперчувствительность к лахинимоду или другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• пациенты пожилого возраста;
• одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изоферментаCYP3A4;
• легкая и умеренная печеночная недостаточность;
• легкая и умеренная почечная недостаточность.

Небиволол

Частота побочных эффектов представлена в следующей градации: очень часто (более 10%), часто (более 1% и менее 10%), нечасто (более 0.1% и менее 1 %), редко (более 0.01% и менее 0.1%), очень редко (менее 0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парастезии; нечасто: депрессия, яркие сновидения, спутанность сознания, бессонница; очень редко: синкопе, галлюцинации, амнезия.

Со стороны ЖКТ: часто: тошнота, запор, диарея; нечасто: метеоризм, диспепсия, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (ощущение "холода" в конечностях, цианоз), одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отеки, ккардиалгия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, выраженное снижение АД.

Со стороны кожных покровов: нечасто: кожная сыпь эритематозного характера, кожный зуд, гиперемия кожных покровов; очень редко: усугубление течения псориаза, алопеция; в отдельных случаях: ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе.

Прочие: фотодерматоз, гипергидроз, нарушения зрения (сухость глаз), сексуальная дисфункция.

Гидрохлортиазид

Нарушение водно-электролитного баланса:

• гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, нерегулярный ритм сердца, лабильность настроения или психики, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызвать печеночную энцефалопатию или печеночную кому;
• гипонатриемия: спутанность сознания, судороги, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, повышенная возбудимость, конвульсии, летаргия.

Метаболические явления: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии с обострением подагры.

Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе и латентно протекающий сахарный диабет может манифестироваться. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительного тракта: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии препаратом Нервентра были головная боль (19,1%), боль в спине/шее (14,6%), боль в животе (10,3%). Боль в спине/шее, а также повышение активности печеночных трансаминаз (4,7%) были определены как маркеры безопасности.

Представленные нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований III фазы. В скобках указана частота нежелательных реакций в сравнении с плацебо.

Частота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - тревога.

Со стороны ЖКТ: очень часто - боль в животе; часто - запор, поражения зубов и десен, вздутие живота; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводягцих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекционные поражения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине/шее; часто - артралгия; нечасто - бурсит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - внезапные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

Прочие: часто - периферические отеки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

В плацебо-контролируемых исследованиях боль в спине/шее отмечалась у 14,6% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра в дозе 0,6 мг, и у 8,3% пациентов, получавших плацебо. Боль тяжелой степени отмечалась у 0,7% пациентов, получавших препарат Нервентра, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

В трех случаях боли в спине были описаны как серьезные нежелательные реакции при применении препарата Нервентра. Состояние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационная терапия на уровне L5-S1. Все пациенты продолжили участие в исследовании.

Синдром Бадда-Киари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагуляционного фактора V.

При проведении клинических исследований повышение активности печеночных трансаминаз отмечалось у 9.3% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, по сравнению с 5,3% в контрольной группе.

Клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 4,7% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, чаще у мужчин. У 74% пациентов активность печеночных ферментов снижалась самостоятельно, несмотря на продолжавшуюся терапию. Сопутствующего повышения концентрации общего или прямого билирубина выявлено не было, признаков печеночной недостаточности не отмечалось.

Несмотря на незначительные отклонения показателей гемоглобина от нормы, прямой зависимости снижения концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих препарат Нервентра, не выявлено.

Небилонг Н является комбинированным средством, в состав которого входят небиволол и гидрохлортиазид.

Небиволол

Небиволол является липофильным, кардиоселективным, бета₁-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические бета₁-адреноблокаторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором бета₁-адренорецепторов (сродство к бета₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к бета₂-адренорецепторам).
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении.

Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса. Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение пред- и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид - тиазидный диуретик. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния, задерживает в организме ионы кальция и торможит выведение уратов.

Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, продолжается до 10-12 ч. Диуретическое действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине менее 30 мл/мин. (снижает объем мочи и увеличичвает ее концентрацию).

Лахинимод является иммуномодулирующим препаратом, обладающим протективным действием по отношению к ЦНС.

В экспериментальных исследованиях на животных лахинимод продемонстрировал эффективность при различных типах аутоиммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболеваниях.

Несмотря на то, что механизм действия лаквинимода до конца не изучен, было выявлено несколько направлений его активности.

В частности, лахинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает прямое влияние на паренхиматозные клетки ЦНС, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

В ходе клинических исследований при применении лахинимода в дозе 0,6 мг в сутки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом была установлена эффективность лахинимода, которая выражалась в уменьшении активности заболевания, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтвержденных методом магнитно-резонансной терапии (МРТ) с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

Небиволол

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола 97.9%.

Небиволол активно метаболизируется , частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6.

После введения 38% (количество неизменного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения периода полувыведения (Т_1/2) энантиомеров небиволола из плазмы крови составляет в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличивается.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляет в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

На фармакокинетику небиволола не влияет возраст и пол пациентов.

Гидрохлортиазид

При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 4 ч. Биодоступность гидрохлортиазида 60-80%. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.

Проникает через плацентарный барьер, и выделяется в грудное молоко. Не метаболизируется. Выводится почками в основном в неизменном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения составляет около 8 ч.

Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностыо, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98%), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким объемом распределения (около 10 л), длительным конечным периодом полувыведения (около 80 ч). Фармакокинетика лахинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. При применении один раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания концентрации при применении один раз в сутки незначительны (около 30%).

Абсорбция

При приеме внутрь абсолютная биодоступность лахинимода составляет около 90%. При приеме натощак абсорбция быстрая, и максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается в течение 1 часа после приема лахинимода. При одновременном приеме жирной высококалорийной пищи время достижения максимальной концентрации (Т_max) увеличивается на 5 часов, C_max - на 30%, площадь под кривой «концентрация-время» - на 10%.

Распределение

Равновесный объем распределения лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 литров. Лахинимод обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизм

В ходе клинических исследований установлено, что системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приеме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2% печеночного кровотока.

Основными путями метаболизма лахинимода являются гидроксилирование 6-, 8-хинолина, гидроксилирование анилина и N-деметилирование хинолинового кольца. Окисление лаквинимода происходит, в основном, при участии системы изофермента CYP 3А4. Метаболиты, концентрация которых составляет менее 1% после приема лахинимода, фармакологически не активны.

Выведение

Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79% от принятой дозы выводится в течение 14 дней почками (51%) и кишечником (28%). Около 3,5% лахинимода выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 80 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин/1,73 м²) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг C_max не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,4 раза. Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг C_max не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

Небиволол

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечить строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Поэтому прием препарата не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если применение препарата небиволол в период лактации необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер. Противопоказано применение препарата в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместрах беременности препарат может назначаться только в случае острой необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Существует опасность желтухи плода или новорожденных, тромбоцитопении и других последствий.

Гидрохлортиазид проникает в грудное молоко, поэтому, если применение препарата является абсолютно необходимым, то кормление грудью следует прекратить.

Препарат Нервентра противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции как в период терапии препаратом Нервентра, так и в течение 4-х недель после ее завершения.

У пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому применять препарат Нервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2-х недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 мес).

При стенокардии напряжения подобранная доза препарата должна обеспечивать ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке 110 уд./мин.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств.

Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

При гиперфункции щитовидной железы препарат нивелирует тахикардию.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием Небилонг Н следует назначать с осторожностью.

В период терапии препаратом Небилонг Н необходимо контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержания электролитов (калия, натрия, кальция).

При продолжительном курсовом лечении необходимо тщательно контролировать клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, в первую очередь, у пациентов группы повышенного риска: больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями функции печени; в случае сильной рвоты или при появлении признаков нарушения водно-электролитного баланса, таких как сухость слизистой оболочки полости, чувство жажды, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, жалобы со стороны ЖКТ.

Гипокалиемии можно избежать применением калийсодержащих препаратов или пищи богатой калием (фрукты, овощи), особенно в случае усиленной потери калия (усиленные диурез, продолжительное лечение или одновременного лечения сердечными гликозидами или кортикостероидными препаратами.

Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния почками: это может привести к гипомагниемии.

При сниженной функции почек необходим контроль клиренса креатинина. У таких пациентов препарат может вызывать азотемию, а также могут развиваться кумулятивные эффекты. Если нарушение функции почек очевидно, при наступлении олигурии, следует взвесить возможность отмены препарата. Больным с нарушенной функцией печени или с прогрессирующими заболеваниями печени тиазиды назначают с осторожностью, поскольку небольшое нарушение водно-электролитного баланса, а также содержания аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому.

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Небилонг Н.

Алкоголь, барбитураты, наркотические средства усиливают ортостатический гипотензивный эффект тиазидных диуретиков.

Тиазиды могут снижать колическтво йода, связывающегося с белками сыворотки крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы (за счет гидрохлортиазида).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать Небилонг Н до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД. Рекомендуется прекратить терапию препаратом Небилонг Н при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем небиволола). Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить Небилонг Н за 48 ч до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает препарат Небилонг Н. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием. При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Небилонг Н (за счет содержания в нем небиволола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

У больных с гиперурикемией повышен риск развития приступов обострения подагры. В этом случае дозу препарата Небилонг Н следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом Небилонг Н необходимо прекратить, так как на фоне его приема может возникать транзиторная гиперкальциемия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение препарата Нервентра может сопровождаться незначительным, бессимптомным повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT), что обычно может происходить в течение первых 6 месяцев лечения. Возвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 месяцев при продолжении лечения препаратом.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует избегать применения препарата Нервентра.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Нервентра не рекомендуется.

Препарат Нервентра является мощным индуктором изофермента CYP3A2 системы цитохрома Р450 и при одновременном применении с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP3A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении препарата Нервентра с субстратами изофермента CYP3A2 с узким терапевтическим индексом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечения препаратом Нервентра или при его отмене. В начале лечения препаратом Нервентра доза субстрата изофермента CYP3A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене препарата Нервентра, доза субстрата изофермента CYP3A2, возможно, должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьезных неблагоприятных явлений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличиться AUC лаквинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) одновременного применения препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не рекомендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

В ранние сроки после начала лечения препаратом Нервентра может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преходящего характера, не требующее прекращения применения препарата Нервентра или применения антианемической терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Небиволол

Флоктафенин: в случае шока или артериальной гипотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно-сосудистой системы.

Сультоприд: повышение риска возникновения желудочковой аритмии, особенно по типу "пирует".

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола. При однократном применении с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами повышается риск кардиодепрессивного действия и брадикардии при сочетании с любым антиаритмическим средством. С амиодароном также повышается риск AV-блокады. Риск желудочковой аритмии, вызываемой соталолом, повышается амиодароном, дронедароном, прокаинамидом и хинидином (избегать совместного применения).

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличить риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВС не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременнос с небивололом.

ГКС и эстрогены, гестагены ослабляют антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов.

Одновременное применение трицикличенских антидепрессантов, барбитуратов, и производных фенотиазина, этанола, анксиолитиков, снотворных средств может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Аллергены, используемые для иммунотерапии или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих небиволол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изоферментов CYP2D6, метаболизм небиволола замедляется, что может привести к риску развития брадикардии.

При одновременном применении небиволол не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакологические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардинином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличивались, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлортиазида не влиял на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небивалола.

При совместном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь, могут маскироваться симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор).

Гидрохлортиазид

Следует избегать одновременного применения с:

• солями лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

С осторожностью применять со следующими препаратами:

• гипотензивными препаратами (потенциируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы);
• сердечными гликозидами (гипокалиемия и гипомагниемия, сопряженные с действием тиазидных диуретиков, могут усиливать токсичность сердечных гликозидов);
• амиодароном (его применение одновременно с тиазидными диуретиками может вести к повышению риска аритмий, связанных с гипокалиемией);
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиться гипергликемия);
• кортикостероидными средствами, кальцитонином (увеличивают степень выведения калия);
• НПВС (могут ослаблять диуретическое действие и антигипертензивное действие тиазидов);
• недеполяризирующими миорелаксантами (их эффект может усиливаться);
• амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлортиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);
• колестирамином, который уменьшает абсорбцию гидрохлортиазида;
• этанолом, барбитуратами и наркотическими средствами, которые усиливают риск ортостатической гипотензии.

Метаболизм лахинимода осуществляется в основном при участии изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 3,1 раза без изменения показателя C_max.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 2,5 раза без изменения показателя C_max.

При одновременном применении с циметидином в дозе 1600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев показатели AUC и C_max не изменялись.

При одновременном применении лахинимода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца ) применения таких комбинаций.

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3А4

При одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лаквинимода снижалась в 5 раз без изменения показателя C_max.

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Субстраты изофермента CYP3A2

При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и C_max кофеина снизились в 5 и в 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются под действием изофермента CYP1А2. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы поддержать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьезных неблагоприятных явлений со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

Субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении повторных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения C_max мидазолама.

Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

Небиволол

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости, шок, асистолия, остановка дыхания, бронхоспазм, потеря сознания, судороги, кома, тошнота, рвота, цианоз, гипогликемия, гиперкалиемия.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в введения жидкости или вазопрессоров.

При брадикардии вводят в/в 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного илди внутрисердечного искусственного водителя ритма.

При AV-блокаде (II-III степени) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят в/в бета₂-адреномиметики.

При судорогах в/в введение диазепама.

При желудочковой экстрасистолии лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).

Гидрохлортиазид

Наиболее заметным проявлением передозировки гидрохлортиазидом является острая тахикардия, выраженное снижение АД, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезии, нарушения сознания, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, чувство жажды, полиурия, олигурия или анурия (из-зи гемоконцентрации), гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышение мочевинного азота в крови (особенно у больных почечной недостаточностью).

Лечение: специфического антидота нет.

Индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД или шока следует возместить объем циркулирующей крови (ОЦК) и электролитов (калий, натрий).

Необходим контроль водно-электролитного баланса (особенно содержания калия в сыворотке крови) и функции почек.

В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Нервентра выявлено не было. При приеме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг в сутки), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Лечение: симптоматическая терапия.