Небилонг АМ и Экставиа

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии в анамнезе двух и более обострений заболевания за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита;
• вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующимся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет - для уменьшения частоты и степени тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

В начале терапии следует принимать по 1 таб./сут. При недостаточной выраженности терапевтического эффекта через 2 недели дозу можно увеличить до 2 таб.

Максимальная доза - 2 таб./сут.

Лечение Экставией следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности лечения Экставией. В клинических исследованиях длительность терапии у пациентов с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 лет и 3 года, соответственно. Длительность курса определяется врачом.

Приготовление инъекционного раствора

Для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-1b для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и иглу. Во флакон с Экставией вводят 1.2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0.54%). Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится 0.25 мг (8 млн.ME) интерферона бета-1b.

Препарат следует вводить подкожно сразу после приготовления раствора. Если проведение инъекции откладывается, то раствор следует хранить в холодильнике и использовать в течение 3 ч. Раствор нельзя замораживать.

Способ применения

Подкожно

Дозировка

Рекомендуемую дозу Экставии 0.25 мг (8 млн.МЕ), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят подкожно через день.

Если Вы забыли сделать укол в положенное время, то Вам необходимо ввести себе препарат сразу же, как только Вы об этом вспомнили. Следующую инъекцию производят через 48 часов.

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин) (отсутствует опыт применения); острая сердечная недостаточность; шок (включая кардиогенный); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии); СССУ, включая синоатриальную блокаду; AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); гемодинамическая нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; бронхообстуктивный синдром при ХОБЛ и бронхиальной астме; тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ в анамнезе; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); депрессия; метаболический ацидоз; тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальсорбция (препарат содержит лактозу); одновременный прием с флоктафенином, сультопридом; повышенная чувствительность к небивололу и к другим бета-адреноблокаторам, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к другим компонентам препарата.

С осторожностью: нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин), легкие или умеренные нарушения функции печени, сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы, эпизоды бронхоспазма в анамнезе, отягощенный аллергологический анамнез (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение терапевтического ответа на адреналин), псориаз, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, ХОБЛ, периферический атеросклероз, феохромоцитома (на фоне терапии альфа- адреноблокаторами), артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), нестабильная стенокардия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, при одновременном применении с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

• тяжелые формы депрессии и/или суицидальные мысли (в том числе в анамнезе);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• беременность и период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к природному или рекомбинантному бета-интерферону или человеческому альбумину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

• заболевания сердца, в частности, сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), кардиомиопатия;
• моноклональная гаммапатии;
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
• нарушение функции печени;
• эпилептические припадки в анамнезе;
• тяжелые нарушения функции почек.

В связи с отсутствием достаточного опыта применения необходима осторожность при применении препарата у пациентов моложе 18 лет.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥10% назначений); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Амлодипин

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - общее недомогание, астения, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога, извращение вкуса; очень редко - мигрень, апатия, ажитация, атаксия, амнезия, астения, повышенное потоотделение; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, периферические отеки (лодыжек и стоп); нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, отек легких.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, кожная сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема.

Со стороны органов чувств: нечасто - звон в ушах, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения; очень редко - паросмия.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Прочие: нечасто - озноб, боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.

Небиволол

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезия; нечасто - кошмарные сновидения, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница; очень редко - синкопе.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (сухость глаз).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки; нечасто - брадикардия, острая сердечная недостаточность, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, замедление AV-проводимости/AV-блокада, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, кардиалгия, обострение перемежающейся хромоты.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), ринит.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, эритематозная сыпь; очень редко - обострение течения псориаза, фотодерматоз, повышенное потоотделение; частота неизвестна - алопеция.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность.

При применении некоторых антагонистов β-адренорецепторов также описаны следующие нежелательные реакции: галлюцинации, психоз, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно.

Гриппоподобные симптомы можно ослабить, применяя нестероидные противоспалительные препараты.

Опыт применения препарата для лечения пациентов с рассеянным склерозом достаточно ограничен, следовательно, отрицательные реакции, возникающие с низкой частотой, могли еще не наблюдаться.

Для описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с нею состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

Ниже перечислены нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой на 2% и выше, чем в группе плацебо, у пациентов, которые в ходе контролируемых клинических исследований получали препарат в дозе 0.25 мг/м² или 0.16 мг/м² через день продолжительностью до 3 лет.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: реакции в месте введения (включающие в себя геморрагии, реакции гиперчувствительности, воспаление, припухлость, боль, раздражение, отек, атрофия в месте инъекции), астения, комплекс гриппоподобных симптомов (включает в себя симптомы гриппа и/или сочетание как минимум двух из следующих нежелательных явлений: лихорадка, озноб, миалгия, общее недомогание, повышенное потоотделение), боль различной локализации, повышение температуры тела, озноб, периферические отеки, боль в области грудной клетки, общее недомогание, некроз в месте инъекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АЛТ (АЛТ) более чем в 5 раз по сравнению с исходным, повышение уровня АСТ (ACT) более чем в 5 раз по сравнению с исходным.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения (<1500/мм³), абсолютная нейтропения (<1500/мм³), лейкопения (<3000/мм³), лимфаденопатия.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная гипертония, миалгия, миастения, боль в спине и конечностях, судороги в ногах.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, мигрень, парестезия, нарушения координации.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения, боль в ушах.

Со стороны органов дыхания: одышка.

Дерматологические реакции: кожные реакции, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: императивные позывы к мочеиспусканию, у женщин пременопаузального периода - метроррагия (ациклические кровотечения), у мужчин - импотенция.

На фоне терапии интерфероном бета- 1b в клинической практике, вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата, отмечались ниже перечисленные нежелательные явления. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100; <1/10), "иногда" (>1/1000; <1/100), "редко" ≥1/10000; <1/1000), "очень редко" (<1/10000).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - комплекс гриппоподобных симптомов*, озноб*, повышение температуры тела*, реакции в месте введения препарата*, воспаление в месте инъекции*, боль в месте введения препарата; часто - некроз в месте введения препарата*; редко - боль в области грудной клетки, общее недомогание, повышенное потоотделение, увеличение или снижение массы тела. Частота гриппоподобного синдрома со временем снижается.

Со стороны крови и лимфатической системы: иногда - анемия, тромбоцитопения, лейкопения; редко - лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипертиреоз, гипотиреоз, нарушение функции щитовидной железы.

Метаболические и алиментарные нарушения: редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны центральной и периферической системы: редко - судороги, головокружение.

Психические нарушения: иногда — депрессия; редко - спутанность сознания, возбуждение, эмоциональная лабильность, суицидальные попытки, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия; редко - кардиомиопатия, тахикардия, сильное сердцебиение; очень редко - вазодилятация.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота; редко - панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда - повышение активности ACT и АЛТ; редко - гипербилирубинемия, повышение активности глютамилтрансферазы (γ-ГТ), гепатит.

Дерматологические реакции: иногда - крапивница, сыпь, зуд, алопеция; редко - изменение цвета кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия, мышечный гипертонус, артралгия.

Со стороны женской репродуктивной системы: редко - нарушение менструального цикла; очень редко - меноррагия (длительные менструальные кровотечения).

Аллергические и иммунопатологические реакции: редко - анафилактические реакции.

*частота развития данных НЯ указана в соответствии с данными клинических исследований

Комбинированный препарат, в состав которого входят амлодипин и небиволол.

Амлодипин

Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться для терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Небиволол

Небиволол является липофильным, кардиоселективным бета-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR- небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β-адренорецепторов (сродство к β₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к β₂-адренорецепторам);
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении. Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса. Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Интерферон бета-1b, применяемый при рассеянном склерозе (PC), обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гама-интерферону, усиливает их распад. Препарат повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение интерфероном бета-1b снижает частоту (на 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.

У больных со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом применение интерферона бета-1b позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой, когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 мес. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3.0 до 6.5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS).

Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения интерфероном бета-1b показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, меньшая - в крови. На 97.5% связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема внутрь Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении Т_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

При гемодиализе не удаляется.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 равен 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Небиволол

После приема внутрь оба энантиомера небиволола быстро абсорбируются из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом (эффект "первого прохождения") и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем ациклического и ароматического гидроксилирования, частичного N-деалкилирования и глюкуронирования, кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6. Скорость метаболизма не влияет на эффективность небиволола.

Через неделю после приема внутрь 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник. У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т_1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются. У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические параметры не имеют возрастных и половых различий.

Учитывая различия в скорости метаболизма, дозу препарата следует всегда подбирать индивидуально: пациентам с "медленным" метаболизмом требуется меньшая доза.

После подкожного введения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 0.25 мг сывороточные концентрации препарата низкие или вообще не определяются. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-1b в рекомендуемой дозе, нет.

После подкожного введения 0.5 мг препарата C_max в плазме достигается через 1-8 ч после инъекции и составляет около 40 МЕ/мл. Абсолютная биодоступность при подкожном введении - около 50%.

При внутривенном применении интерферона бета-1b клиренс и T_1/2 препарата из сыворотки составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч, соответственно.

Введение интерферона бета-1b через день не приводит к повышению концентрации препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.

При подкожном применении интерферона бета-1b в дозе 0.25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета 2-микроглобулин и иммуносупрессивный цигокин интерлейкин) значительно повышаются по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не установлены, применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком. В связи с чем, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Небиволол

При беременности препарат применяют только по строгим показаниям в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания).

Если применение бета-адреноблокаторов во время беременности необходимо, предпочтительно применять селективные бета₁-адреноблокаторы. Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода, а также обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение первых 3 суток после родоразрешения.

Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с молоком лактирующих животных. Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Однако большинство бета-адреноблокаторов, в особенности липофильные соединения (например, небиволол и его метаболиты), в той или иной степени проникают в грудное молоко. Поэтому применение препарата не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Неизвестно, может ли препарат вызывать повреждение плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Экставией или планировании беременности рекомендуется отменить препарат.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В период терапии препаратом препаратом необходимо контролировать массу тела и потребление поваренной соли, показано назначение соответствующей диеты (в состав препарата входит амлодипин).

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Контроль АД и ЧСС в начале применения препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

Бета-адреноблокаторы не следует применять у пациентов с нелеченной хронической сердечной недостаточностью до тех пор, пока состояние не стабилизировалось.

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать препарат до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем небиволола).

Недопустимо резкое прекращение применения бета-адреноблокаторов. Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2 недель у пациентов с ИБС).

Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 60-80 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить или отменить препарат, если ЧСС менее 60 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы необходимо применять с осторожностью у следующих групп пациентов:

• с нарушениями периферического кровообращения, т.к. возможно усугубление данных симптомов;
• с AV-блокадой I степени, т.к. бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса;
• со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной опосредованной α-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии (бета-адренергические антагонисты могут увеличивать число и продолжительность приступов стенокардии).

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

При проведении хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает препарат. Продолжение бета-адреноблокады уменьшает риск возникновения аритмии во время проведения общей анестезии и интубации. Если подготовка к хирургическому вмешательству подразумевает прерывание бета-адреноблокады, следует прекратить прием бета-адренергических антагонистов, по меньшей мере, за 24 ч до хирургического вмешательства.

Следует с осторожностью применять анестетики, которые вызывают угнетение миокарда. Вагусные реакции у пациента можно предотвратить в/в введением атропина.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию, ощущение сердцебиения), вызванные применением гипогликемических средств. Резкая отмена препарата может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у пациентов с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Небиволол может быть причиной тяжелой реакции на ряд аллергенов при назначении его пациентам, имеющим в анамнезе тяжелую анафилактическую реакцию на эти аллергены. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина (адреналина), применяемого для лечения анафилактического шока.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять у пациентов с ХОБЛ, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

При решении вопроса о применении препарата пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможный риск обострения течения псориаза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат содержит человеческий альбумин, и по этой причине существует весьма незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Теоретический риск передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба также считается крайне маловероятным.

Изменения лабораторных показателей

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии Экставией, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например, активность ACT, АЛТ и у-ГТ). При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в комбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

В редких случаях на фоне применения Экставии наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей

Клинические исследования показали, что терапия Экставией часто может приводить к бессимптомному повышению печеночных трансаминаз, которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящий характер.

Как и при лечении другими бета-интерферонами, тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении Экставии наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные заболевания с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).

При лечении Экставией необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении трансаминаз в сыворотке крови или появление признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации уровня печеночных ферментов возможно возобновление терапии Экставией с наблюдением за функцией печени.

Эндокринные нарушения

Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, тиреотропный гормон), а в остальных случаях - по клиническим показаниям.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Экставию необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYH), поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования.

Если на фоне лечения Экставией развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение Экставией следует прекратить.

Заболевания нервной системы

Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом Экставии могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянньм склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении Экставии или плацебо. Тем не менее следует проявлять осторожность при назначении Экставии больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе. При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата.

Экставию необходимо применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции

Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций Экставией.

У пациентов, получавших Экставию, наблюдались случаи некроза в месте инъекции. Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию шрамов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, требуется пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.

При появлении множественных очагов некроза лечение Экставией следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, использование Экставии может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения препарата.

С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции больным следует рекомендовать:

• проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики

• каждый раз менять место инъекции

• вводить препарат строго подкожно

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.

Нейтрализующие антитела

Как и при лечении любыми другими препаратами с содержанием белка, при применении Экставии существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления развития антител к интерферону бета-1b.

В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b развивались у 23-41% пациентов, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43-55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b .

Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.

Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.

Иммунные нарушения

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа- и бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а так же усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызвать обострение течения хронической сердечной недостаточности.

Амлодипин может безопасно применяться с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов артериальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии).

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к 77% увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран - усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

При совместном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать C_min циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного действия.

Алюминий - или магнийсодержащие антациды: однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов в возрасте от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечалось повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременно применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениями экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в больше степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Небиволол

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказано одновременное применение небиволола с флоктафенином, т.к. существует угроза развития тяжелой артериальной гипотензии или шока.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, т.к. повышается риск возникновения желудочковой аритмии, особенно желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Нерекомендуемые комбинации

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения через AV-узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены небиволола, возможно развитие "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении с антиаритмическими средствами III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через AV-узел.

Одновременное применение небиволола и средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Одновременное применение небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь может маскировать симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия).

Одновременный прием небиволола с баклофеном, амифостином приводит к усилению артериальной гипотензии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление AV-проводимости. Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют фармакологическую активность небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается его концентрация в плазме крови, что может приводить к повышению риска появления выраженной брадикардии и нежелательных явлений.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют).

Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

Специальные исследования взаимодействия Экставии с другими препаратами не проводилось.

Эффект применения препарата в дозе 0.25 мг (8 млн.МЕ) через день на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом неизвестен.

На фоне применения Экставии глюкокортикостероиды и адренокортикотропньш гормон (АКТГ), назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение Экставии одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо глюкокортикостероидов или АКТГ, не изучалось.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Экставии в комбинации с медицинскими препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например, противоэпилептические средства, антидепрессанты).

Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Ввиду отсутствия исследований на совместимость, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

При введении интерферона бета-1b внутривенно в дозе до 5.5 мг (176 млн.МЕ) 3 раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено серьезных нежелательных явлений.