Небилонг АМ и Суксаметоний

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Вмешательства, требующие кратковременной миорелаксации:

• отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия);
• полная миорелаксация (эндоскопия, вправление вывихов, репозиция переломов, гинекологические, торакальные и абдоминальные операции);
• профилактика судорог при электроимпульсной терапии;
• отравление стрихнином;
• столбняк (симптоматическая терапия).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

В начале терапии следует принимать по 1 таб./сут. При недостаточной выраженности терапевтического эффекта через 2 недели дозу можно увеличить до 2 таб.

Максимальная доза - 2 таб./сут.

Препарат вводят в/в (струйно, капельно), в/м.

Взрослым вводят в/в медленно, струйно или капельно. В зависимости от клинической ситуации, при в/в введении разовая доза варьирует от 100 мкг/кг до 1.5-2 мг/кг.

В/м вводят в дозе 3-4 мг/кг, но не более 150 мг.

Детям препарат вводят в/м в дозах до 2.5 мг/кг, но не более 150 мг, в/в - в дозе 1-2 мг/кг.

Для проведения интубации трахеи доза составляет 200-800 мкг/кг; для миорелаксации и отключения спонтанного дыхания доза составляет 0.2-1 мг/кг; для релаксации скелетной мускулатуры при вправлении вывихов и репозиции костных отломков при переломах - 100-200 мкг/кг, для проведения эндоскопии доза составляет 200 мкг/кг; для профилактики осложнений при проведении электрошоковой терапии (судороги, отрыв мышц и сухожилий) - 0.1-1 мг/кг в/в, но не более 150 мг. Для длительного расслабления мускулатуры в течение всей операции можно вводить фракционно, через 5-7 мин, по 0.5-1 мг/кг. Повторные дозы действуют более продолжительно.

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин) (отсутствует опыт применения); острая сердечная недостаточность; шок (включая кардиогенный); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии); СССУ, включая синоатриальную блокаду; AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); гемодинамическая нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; бронхообстуктивный синдром при ХОБЛ и бронхиальной астме; тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ в анамнезе; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); депрессия; метаболический ацидоз; тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальсорбция (препарат содержит лактозу); одновременный прием с флоктафенином, сультопридом; повышенная чувствительность к небивололу и к другим бета-адреноблокаторам, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к другим компонентам препарата.

С осторожностью: нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин), легкие или умеренные нарушения функции печени, сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы, эпизоды бронхоспазма в анамнезе, отягощенный аллергологический анамнез (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение терапевтического ответа на адреналин), псориаз, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, ХОБЛ, периферический атеросклероз, феохромоцитома (на фоне терапии альфа- адреноблокаторами), артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), нестабильная стенокардия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, при одновременном применении с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

• злокачественная гипертермия (в т.ч. в анамнезе);
• миастения;
• врожденная и дистрофическая миотония;
• мышечная дистрофия Дюшенна;
• закрытоугольная глаукома;
• острая печеночная недостаточность;
• отек легких;
• проникающие травмы глаза;
• дефицит холинэстеразы;
• бронхиальная астма;
• гиперкалиемия;
• беременность;
• детский возраст до 1 года;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: экстренная хирургия у пациентов с "полным желудком", снижение активности сывороточной холинэстеразы (терминальная стадия печеночной недостаточности), анемия, кахексия, длительное голодание, хронические инфекции, распространенные ожоги, травмы, послеродовой период, столбняк, сердечная недостаточность, туберкулез, злокачественные новообразования, хроническая почечная недостаточность, микседема, коллагеновые болезни, после переливания плазмы, плазмаферез, искусственное кровообращение, острая или хроническая интоксикация инсектицидами - ингибиторами холинэстеразы (при попадании внутрь) или антихолинэстеразными средствами (неостигмин, физостигмин, дистигмин, фосфолин), одновременный прием препаратов, конкурирующих с суксаметонием за холинэстеразу (в т.ч. прокаин в/в).

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥10% назначений); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Амлодипин

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - общее недомогание, астения, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога, извращение вкуса; очень редко - мигрень, апатия, ажитация, атаксия, амнезия, астения, повышенное потоотделение; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, периферические отеки (лодыжек и стоп); нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, отек легких.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, кожная сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема.

Со стороны органов чувств: нечасто - звон в ушах, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения; очень редко - паросмия.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Прочие: нечасто - озноб, боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.

Небиволол

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезия; нечасто - кошмарные сновидения, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница; очень редко - синкопе.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (сухость глаз).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки; нечасто - брадикардия, острая сердечная недостаточность, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, замедление AV-проводимости/AV-блокада, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, кардиалгия, обострение перемежающейся хромоты.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), ринит.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, эритематозная сыпь; очень редко - обострение течения псориаза, фотодерматоз, повышенное потоотделение; частота неизвестна - алопеция.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность.

При применении некоторых антагонистов β-адренорецепторов также описаны следующие нежелательные реакции: галлюцинации, психоз, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно.

Аллергические реакции (анафилактический шок, бронхоспазм); гиперкалиемия.

Снижение АД, нарушение проводимости сердца, аритмия, брадикардия (чаще у детей, при повторном введении – у детей и взрослых), кардиогенный шок, повышение внутриглазного давления, гиперсаливация, лихорадка, миалгия (в послеоперационном периоде); длительный паралич дыхательных мышц (связан с генетически обусловленным нарушением образования сывороточной холинэстеразы); редко – рабдомиолиз с развитием миоглобинемии и миоглобинурии. У детей, молодых больных и женщин (преимущественно у ваготоников) может возникнуть кратковременная брадикардия, в некоторых случаях асистолия.

Через 10-12 ч после применения препарата могут возникнуть мышечные боли. При многократном введении препарата иногда может развиться чрезмерно продолжительная релаксация мышц и длительное апноэ.

Комбинированный препарат, в состав которого входят амлодипин и небиволол.

Амлодипин

Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться для терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Небиволол

Небиволол является липофильным, кардиоселективным бета-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR- небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β-адренорецепторов (сродство к β₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к β₂-адренорецепторам);
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении. Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса. Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Деполяризующий миорелаксант короткого действия. Вызывает блокаду нервно-мышечной передачи. Стимулируя н-холинорецепторы, вызывает деполяризацию концевой пластинки. Процесс распространяется на прилежащие мембраны, возникает генерализованное дезорганизованное сокращение миофибрилл (т.е. развитию блокады предшествуют мышечные подергивания - результат кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи). Мембраны, оставаясь деполяризованными, не реагируют на дополнительные импульсы, поскольку для поддержания мышечного тонуса требуется поступление повторных импульсов, сопряженных с реполяризацией концевой пластинки, возникает спастический паралич. После в/в введения миорелаксация происходит в следующей последовательности: мышцы век, жевательная мускулатура, мышцы пальцев рук, глаз, конечностей, шеи, спины и живота, голосовых связок; затем межреберные мышцы и диафрагма.

Увеличивает мозговой кровоток и внутричерепное давление в условиях общей анестезии.

После в/м введения действие развивается через 2-4 мин; после в/в введения - через 54-60 сек, через 2-3 мин релаксация мышц достигает максимума и сохраняется в полном объеме 3 мин. Продолжительность действия - 5-10 мин.

Выраженность действия зависит от величины введенной дозы: 0.1 мг/кг - расслабление скелетной мускулатуры без значительного влияния на дыхательную мускулатуру, 0.2-1 мг/кг - полное расслабление мускулатуры брюшной стенки и дыхательной мускулатуры (происходит значительное ограничение или полная остановка спонтанного дыхания). Для длительного расслабления мышц необходимо повторное введение. Быстрое наступление эффекта и последующее быстрое восстановление тонуса мышц позволяют создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, меньшая - в крови. На 97.5% связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема внутрь Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении Т_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

При гемодиализе не удаляется.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 равен 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Небиволол

После приема внутрь оба энантиомера небиволола быстро абсорбируются из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом (эффект "первого прохождения") и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем ациклического и ароматического гидроксилирования, частичного N-деалкилирования и глюкуронирования, кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6. Скорость метаболизма не влияет на эффективность небиволола.

Через неделю после приема внутрь 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник. У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т_1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются. У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические параметры не имеют возрастных и половых различий.

Учитывая различия в скорости метаболизма, дозу препарата следует всегда подбирать индивидуально: пациентам с "медленным" метаболизмом требуется меньшая доза.

Распределение

После в/в введения распределяется в плазме и внеклеточной жидкости. Не проникает через интактный ГЭБ. Не кумулирует.

Метаболизм

Более 90% гидролизуется холинэстеразой крови до янтарной кислоты и холина.

Выведение

T_1/2 составляет 90 сек при нормальном уровне холинэстеразы. Выводится почками - 10% в неизмененном виде.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не установлены, применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком. В связи с чем, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Небиволол

При беременности препарат применяют только по строгим показаниям в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания).

Если применение бета-адреноблокаторов во время беременности необходимо, предпочтительно применять селективные бета₁-адреноблокаторы. Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода, а также обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение первых 3 суток после родоразрешения.

Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с молоком лактирующих животных. Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Однако большинство бета-адреноблокаторов, в особенности липофильные соединения (например, небиволол и его метаболиты), в той или иной степени проникают в грудное молоко. Поэтому применение препарата не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

Данные о безопасности применения препарата в период лактации не предоставлены.

Препарат противопоказан детям до 1 года.

Детям препарат вводят в/м в дозах до 2.5 мг/кг, но не более 150 мг, в/в - в дозе 1-2 мг/кг.

В период терапии препаратом препаратом необходимо контролировать массу тела и потребление поваренной соли, показано назначение соответствующей диеты (в состав препарата входит амлодипин).

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Контроль АД и ЧСС в начале применения препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

Бета-адреноблокаторы не следует применять у пациентов с нелеченной хронической сердечной недостаточностью до тех пор, пока состояние не стабилизировалось.

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать препарат до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем небиволола).

Недопустимо резкое прекращение применения бета-адреноблокаторов. Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2 недель у пациентов с ИБС).

Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 60-80 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить или отменить препарат, если ЧСС менее 60 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы необходимо применять с осторожностью у следующих групп пациентов:

• с нарушениями периферического кровообращения, т.к. возможно усугубление данных симптомов;
• с AV-блокадой I степени, т.к. бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса;
• со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной опосредованной α-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии (бета-адренергические антагонисты могут увеличивать число и продолжительность приступов стенокардии).

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

При проведении хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает препарат. Продолжение бета-адреноблокады уменьшает риск возникновения аритмии во время проведения общей анестезии и интубации. Если подготовка к хирургическому вмешательству подразумевает прерывание бета-адреноблокады, следует прекратить прием бета-адренергических антагонистов, по меньшей мере, за 24 ч до хирургического вмешательства.

Следует с осторожностью применять анестетики, которые вызывают угнетение миокарда. Вагусные реакции у пациента можно предотвратить в/в введением атропина.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию, ощущение сердцебиения), вызванные применением гипогликемических средств. Резкая отмена препарата может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у пациентов с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Небиволол может быть причиной тяжелой реакции на ряд аллергенов при назначении его пациентам, имеющим в анамнезе тяжелую анафилактическую реакцию на эти аллергены. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина (адреналина), применяемого для лечения анафилактического шока.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять у пациентов с ХОБЛ, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

При решении вопроса о применении препарата пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможный риск обострения течения псориаза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

C осторожностью: экстренная хирургия у больных с "полным желудком", снижение активности сывороточной холинэстеразы (терминальная стадия печеночной недостаточности, анемия, кахексия, длительное голодание, хронические инфекции, распространенные ожоги, травмы, послеродовой период, столбняк, туберкулез, злокачественные новообразования, ХПН, микседема, коллагеновые болезни, состояния после переливания плазмы, плазмаферез, операции в условиях искусственного кровообращения, острая или хроническая интоксикация инсектицидами - ингибиторами холинэстеразы (при попадании внутрь) или ингибиторами холинэстеразы (неостигмина метилсульфат, физостигмин, дистигмина бромид, экотиопата йодид), одновременный прием лекарственных средств, конкурирующих с суксаметония йодидом за холинэстеразу (например, прокаин в/в).

При соответствующей дозе и повторном введении может использоваться и для более длительных операций, однако для продолжительного расслабления мускулатуры обычно применяют недеполяризующие миорелаксанты, которые вводят после предварительной интубации трахеи на фоне суксаметония йодида.

Применяют только в условиях специализированного отделения при наличии аппаратуры для искусственной вентиляции легких и персонала, владеющего этой техникой, и на фоне общей анестезии.

Для предотвращения выраженной брадикардии, повышения бронхиальной секреции и других эффектов, связанных с м-холиномиметическим действием, перед введением суксаметония йодида рекомендуется ввести атропин.

Пациентам с почечной недостаточностью (без признаков гиперкалиемии и невропатии) вводят однократно в средних дозах, но не применяют для многократных введений или в повышенных дозах из-за риска развития гиперкалиемии.

Затянувшаяся миорелаксация с возможным апноэ может быть вызвана несколькими причинами: "атипичной" холинэстеразой сыворотки крови, наследственной недостаточностью сывороточной холинэстеразы или временным снижением ее концентрации при тяжелых заболеваниях печени, выраженной анемии, после длительного голодания, при кахексии, дегидратации, лихорадочных состояниях, после острых отравлений или хронического воздействия инсектицидов - ингибиторов холинэстеразы (при попадании внутрь) или ингибиторов холинэстеразы (неостигмина метилсульфат, физостигмин, дистигмина бромид), а также при одновременном применении лекарственных средств, конкурирующих с суксаметония йодидом за холинэстеразу (например, прокаин в/в).

При продолжительном введении в дозах 3-5 мг/кг может развиться так называемый "двойной блок" - продолжительное курареподобное действие, которое может быть устранено неостигмина метилсульфатом.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа- и бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а так же усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызвать обострение течения хронической сердечной недостаточности.

Амлодипин может безопасно применяться с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов артериальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии).

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к 77% увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран - усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

При совместном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать C_min циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного действия.

Алюминий - или магнийсодержащие антациды: однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов в возрасте от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечалось повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременно применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениями экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в больше степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Небиволол

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказано одновременное применение небиволола с флоктафенином, т.к. существует угроза развития тяжелой артериальной гипотензии или шока.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, т.к. повышается риск возникновения желудочковой аритмии, особенно желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Нерекомендуемые комбинации

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения через AV-узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены небиволола, возможно развитие "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении с антиаритмическими средствами III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через AV-узел.

Одновременное применение небиволола и средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Одновременное применение небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь может маскировать симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия).

Одновременный прием небиволола с баклофеном, амифостином приводит к усилению артериальной гипотензии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление AV-проводимости. Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют фармакологическую активность небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается его концентрация в плазме крови, что может приводить к повышению риска появления выраженной брадикардии и нежелательных явлений.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют).

Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

Суксаметония хлорид усиливает эффекты сердечных гликозидов, уменьшает эффективность средств для лечения миастении.

Антихолиэстеразные средства, прокаин, прокаинамид, лидокаин, антибиотики группы аминогликозидов, прокаинамид, верапамил, бета-адреноблокаторы, амфотерицин В, клиндамицин, циклопропан, пропанидид, фосфороорганические инсектициды, соли магния и лития, хинидин, хинин, панкуроний, а также препараты, обладающие потенциальной способностью снижать активность холинэстеразы крови (апротинин, дифенгидрамин, прометазин, эстрогены, окситоцин, ГКС в высоких дозах, пероральные контрацептивы) повышают интенсивность и длительность миорелаксирующего действия.

Галогеносодержащие средства для общей анестезии усиливают, а тиопентал натрия и атропин уменьшают нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.

Фармацевтическое взаимодействие

Суксаметония хлорид фармацевтически несовместим с донорской кровью (происходит гидролиз), консервантами крови, сывороточными консервантами, с препаратами крови, с растворами барбитуратов (образуется осадок) и щелочными растворами.

Суксаметония хлорид совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5% раствором фруктозы и 6% раствором декстрана.

Суксаметония хлорид совместим с другими миорелаксантами, опиоидными анальгетиками.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов, остановка дыхания.

Лечение: искусственная вентиляция легких, в случае снижения содержания в сыворотке крови холинэстеразы – переливание свежей крови.