Небцин и Элидел

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроороганизмами: инфекции желчевыводящих путей; инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит); инфекции ЦНС (в т.ч. менингит); инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит); инфекции органов дыхания (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги); инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит, цистит); сепсис; послеоперационные инфекции.

• атопический дерматит (экзема).

Препарат показан для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у взрослых, подростков и детей (в возрасте от 3 месяцев).

В/м и в/в капельно.

Разовая доза для взрослых и детей старше 1 года - 1 мг/кг массы тела, суточная - 3 мг/кг массы тела; максимальная суточная доза - 5 мг/кг массы тела.

Дети от 1 недели до 1 года: 6-7.5 мг/кг/сут, разделенные на 3-4 равные дозы

Недоношенные или новорожденные до 1 недели жизни: до 4 мг/кг/сут, разделенные на 2 равные дозы каждые 12 ч.

Обычная продолжительность лечения - 7-10 дней. При тяжелых и осложненных инфекциях возможен более длительный курс терапии (под контролем функции почек, состояния слуха и вестибулярного аппарата, т.к. проявление нейротоксичности наиболее вероятно при превышении курса лечения в 10 дней).

Наружно. Элидел наносят тонким слоем на пораженную область 2 раза/сут.

Элидел можно наносить на кожу любых частей тела, включая голову, лицо, шею, а также зоны кожных складок и сгибов конечностей. Не следует наносить Элидел на слизистые оболочки. Нанесение препарата под окклюзионную повязку не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Лечение следует начинать при первых проявлениях заболевания и применять до полного исчезновения симптомов заболевания. При первых признаках рецидива атопического дерматита терапию следует возобновить.

При отсутствии улучшения после 6 недель применения или в случае обострения заболевания лечение препаратом должно быть прекращено. В этом случае необходимо провести повторное обследование пациента для подтверждения диагноза атопического дерматита.

Данные клинических исследований подтвердили возможность применения препарата Элидел в течение периода до 12 месяцев, но лечение следует проводить с перерывами, не постоянно.

Смягчающие средства (эмоленты) можно применять сразу после нанесения Элидела. Однако после водных процедур смягчающие средства следует применять перед нанесением крема Элидел.

Применение у детей

Рекомендации по дозированию для младенцев (3-23 месяца), детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста

Атопический дерматит (экзема) редко наблюдается у пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Количество пациентов такого возраста в клинических исследованиях крема Элидел было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

Повышенная чувствительность к тобрамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов; неврит слухового нерва; тяжелая хроническая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная недостаточность, ботулизм, миастения, паркинсонизм, дегидратация, нарушении слуха, пациенты пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к пимекролимусу, другим макролактамам или любым вспомогательным веществам в составе препарата;
• детский возраст до 3 месяцев (т.к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

С осторожностью

Крем Элидел не следует наносить на участки кожи, пораженные острой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Лечение может быть начато лишь после исчезновения клинических признаков инфицирования в месте нанесения препарата.

Применение препарата Элидел у пациентов с синдромом Нетертона не исследовалось и поэтому не рекомендуется в связи с возможным повышением степени всасывания препарата в системный кровоток.

Применение препарата Элидел у пациентов с эритродермией не рекомендуется ввиду отсутствия данных по безопасности.

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом или пациентов, получающих какое-либо лечение с иммуносупрессивным эффектом.

Отдаленные эффекты в отношении местного иммунного ответа в коже и частоты злокачественных новообразований кожи не изучен. Препарат не следует наносить на кожу с потенциально злокачественными или с предраковыми изменениями.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Co стороны нервной системы: головная боль, нейротоксическое действие (подергивание мышц, парестезии, эпилептические припадки); редко - нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания, сонливость, слабость).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (частичная или полная двусторонняя глухота, звон, гул или ощущение "заложенности" в ушах), вестибулярные и лабиринтные нарушения (дискоординация, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (олигурия, цилиндрурия, протеинурия, значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, полиурия; появление признаков почечной недостаточности - повышение концентрации креатинина и азота мочевины, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота).

Аллергические реакции: кожный зуд, гиперемия кожи, сыпь, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.

Лабораторные показатели: гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия.

Наиболее часто: реакции в месте применения препарата - у 19% пациентов, получавших лечение препаратом Элидел, и у 16% пациентов контрольной группы. Эти реакции в основном возникали на раннем этапе лечения, были незначительными/умеренными и непродолжительными.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (не может быть определена на основании доступных данных).

Реакции в месте нанесения препарата: очень часто - жжение; часто - раздражение, зуд, покраснение; нечасто - сыпь, парестезия, шелушение, сухость, боль, отек.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, в т.ч. тяжелые.

Со стороны обмена веществ: редко - непереносимость алкоголя (вскоре после приема алкоголя развивалось покраснение лица ("приливы"), сыпь, чувство жжения, зуд, отек).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекции кожи (фолликулит); нечасто - фурункул, импетиго, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, опоясывающий лишай, герпетическая экзема, папиллома кожи, усугубление течения основного заболевания; редко - аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отек), изменения цвета кожи (гипо- или гиперпигментация)

Инфекции и инвазии: часто - контагиозный моллюск.

При применении крема Элидел были зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований, включая лимфому кожи и другие виды лимфом, а также рак кожи. Однако результаты 8 эпидемиологических исследований не выявили повышенного риска злокачественных образований, связанных с местным воздействием пимекролимуса в какой-либо популяции.

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Действует бактериостатически (блокирует 30S субъединицу рибосом и нарушает синтез белка).

Высокоактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.), а также некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллинам, цефалоспоринам), некоторых штаммов Streptococcus spp.

Аминогликозиды в сочетании с пенициллинами или некоторыми цефалоспоринами эффективны для лечения инфекций, вызываемых Pseudomonas aeruginosa или Enterococcus faecalis.

Пимекролимус – это липофильное производное макролактама аскомицина с противовоспалительным действием, которое селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из Т-лимфоцитов и тучных клеток.

Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу - кальциневрин. Ингибирование кальциневрина приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов и предотвращает транскрипцию и выработку в Т-хелперах 1 и 2 типа ранних цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерферона гамма, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкина-10, фактор некроза опухоли-α и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Пимекролимус подавляет вторичный иммунный ответ в изолированных клеточных колониях Т-хелперов кожи, полученных у больных с атопическим дерматитом.

In vitro пимекролимус также предотвращает антиген/IgE-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток и, в отличие от кортикостероидов, оказывает селективное действие на клетки иммунной системы и не вызывает нарушений функции, жизнеспособности, процессов дифференциации, созревания клеток Лангерганса мышей и дендритных клеток моноцитарного происхождения у человека. Препарат не оказывает влияния на дифференцировку "наивных" Т-лимфоцитов в Т-эффекторные клетки под действием клеток Лангерганса и дендритных клеток, являющуюся одним из основных механизмов специфического иммунного ответа.

При наружном применении на экспериментальных моделях аллергического контактного дерматита (АКД) пимекролимус сопоставим по эффективности с высокоактивными кортикостероидами: клобетазолом-17-пропионатом и флутиказоном.

При наружном применении способность пимекролимуса проникать через кожу меньше, чем у ГКС, что обуславливает очень низкую вероятность всасывания препарата в системный кровоток. Таким образом, пимекролимус обладает селективным в отношении кожи фармакологическим профилем в отличие от такового у ГКС.

При применении в течение 6 недель у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет пимекролимус эффективно уменьшал зуд и кожное воспаление (эритему, инфильтрацию, экскориацию и лихенизацию) в течение первой недели лечения у 44% детей и подростков и у 70% младенцев. При применении пимекролимуса в течение 12 месяцев наблюдалось снижение частоты обострений АКД. Исследования по оценке переносимости показали, что препарат Элидел не является контактным аллергеном и не обладает фототоксическим, фотосенсибилизирующим или кумулятивным раздражающим действием.

После в/м введения быстро распределяется по органам и тканям. Проникает через плацентарный барьер. C_max в сыворотке крови обнаруживается через 40-90 мин после введения; при в/м введении в дозе 1 мг/кг C_max в плазме 3-7 мг/л. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 ч. T_1/2 при нормальной функции почек - 2 ч. 80-84% введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде, 10-20% - через кишечник.

Всасывание у взрослых

Концентрацию пимекролимуса в крови определяли у 12 взрослых пациентов с атопическим дерматитом при поражении 15-59% площади поверхности тела, получавших лечение препаратом Элидел 2 раза/сут на протяжении 3 нед. В 77.5% наблюдений концентрация пимекролимуса в крови была ниже 0.5 нг/мл, а в 99.8% - ниже 1 нг/мл. C_max пимекролимуса в крови, зарегистрированная у 1 пациента, составила 1.4 нг/мл.

У 98% из 40 взрослых пациентов с исходным поражением 14-62% площади поверхности тела после 1 года лечения препаратом Элидел концентрации пимекролимуса в крови были менее 0.5 нг/мл. C_max составившая 0.8 нг/мл была зарегистрирована на 6-й неделе лечения у 2 пациентов. Ни у одного из пациентов не было отмечено нарастания концентрации препарата в крови на протяжении 12 мес лечения.

У 8 взрослых пациентов с содержанием пимекролимуса в крови выше минимальной определяемой концентрации AUC_{(0-12 ч)} составила от 2.5 до 11.4 нг×ч/мл.

Всасывание у детей

Показатели системной экспозиции исследовались у 58 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет при поражении 10-92% площади поверхности тела, получавших лечение препаратом Элидел 2 раза/сут на протяжении 3 недель (5 детей получали лечение в течение 1 года по мере необходимости).

Концентрации пимекролимуса в крови были на стабильно низкими, независимо от площади нанесения и продолжительности лечения, и находились в том же диапазоне значений, что и у взрослых пациентов. В 97% случаев концентрации пимекролимуса в крови были ниже 2 нг/мл, а в 60% - ниже 0.5 нг/мл. C_max пимекролимуса, зарегистрированная у 2 пациентов в возрасте 8 мес и 14 лет, составила 2 нг/мл.

У младенцев (в возрасте от 3 до 23 мес) C_max пимекролимуса в крови составила 2.6 нг/мл (у 1 пациента). У 5 детей, получавших лечение в течение 1 года, концентрации пимекролимуса находились на стабильно низком уровне (максимальное значение составило 1.94 нг/мл у 1 пациента). На протяжении всего периода лечения рост концентраций препарата не наблюдался ни у одного из пациентов.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание пимекролимуса с белками плазмы (в основном с различными липопротеинами) составило 99.6%.

Метаболизм

Поскольку при наружном применении концентрации пимекролимуса в крови очень низкие, изучение метаболизма пимекролимуса после наружного применения не представляется возможным.

Исследования с однократным пероральным введением пимекролимуса, меченного радиоактивной меткой, здоровым лицам показали, что неизмененный пимекролимус является основным компонентом препарата в крови, связанным с активным веществом, и что существует множество второстепенных метаболитов препарата с умеренной полярностью, которые, по-видимому, являются продуктами реакций O-деметилирования и окисления. В исследованиях in vitro пимекролимус не подвергался метаболизму в коже человека.

Выведение

Радиоактивная метка, связанная с активным веществом, выводилась преимущественно через кишечник (78.4%) и лишь в незначительной степени (2.5%) почками.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Препарат Элидел не следует применять во время беременности, т. к. получено недостаточно данных о применении Элидела у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных по содержанию пимекролимуса в грудном молоке у кормящих женщин нет. Следует соблюдать осторожность при назначении Элидела кормящим женщинам. Не следует наносить Элидел на область молочных желез.

Фертильность

Нет данных о влиянии крема Элидел на фертильность у мужчин и женщин.

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев (т. к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше в клинических исследованиях крема Элидел было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

В период лечения необходимо контролировать функцию почек, печени, вестибулярного аппарата и слуха (не реже 1 раза в неделю), мониторировать концентрацию тобрамицина в сыворотке крови, которая не должна превышать 8 мкг/мл.

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу понижают или прекращают лечение.

Риск ото- и нефротоксичности значительно повышается при длительно сохраняющихся концентрациях в плазме свыше 12 мкг/мл.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

В процессе терапии может наблюдаться развитие суперинфекции.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

В клинических исследованиях при применении препарата Элидел у 0.9% пациентов (14 из 1544) отмечалось развитие лимфаденопатии. Как правило, лимфаденопатия была обусловлена инфекционными заболеваниями и разрешалась после проведения курса надлежащей антибиотикотерапии. При развитии лимфоаденопатии во время применения Элидела пациент должен пройти обследование для установления причины данного симптома. При неустановленной этиологии лимфоаденопатии или наличии у пациента острого мононуклеозного воспаления лечение препаратом следует отменить.

Во время лечения препаратом Элидел пациентам следует избегать избыточного ультрафиолетового облучения, включая посещение солярия, ПУВА-терапию, облучение УФО-A или УФО-B.

При попадании Элидела в глаза, на слизистые оболочки ротовой или носовой полости следует немедленно удалить крем и промыть глаза и слизистые оболочки проточной водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние применения крема Элидел на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено.

Тобрамицин усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.

Аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, полимиксин, диуретики увеличивают риск ото- и нефротоксичности.

Бета-лактамные антибиотики ослабляют эффект.

В/в введение индометацина снижает почечный клиренс тобрамицина, повышая концентрацию в крови и увеличивая T_1/2 (может потребоваться коррекция режима дозирования).

Метоксифлуран увеличивает риск развития побочных эффектов.

Лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (галогенсодержащие углеводороды), опиоидные анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами в качестве антикоагулянтов, лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу, усиливают нервно-мышечную блокаду.

Систематические исследования взаимодействия препарата Элидел с другими лекарственными препаратами не проводились. Учитывая, что системная абсорбция пимекролимуса незначительна, его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятно.

Данные, полученные на текущий момент, свидетельствуют о том, что Элидел может применяться одновременно с антибактериальными и антигистаминными препаратами, а также ГКС (для перорального, интраназального и ингаляционного введения).

При применении крема Элидел у младенцев от 3 до 12 месяцев и детей в возрасте 2 лет и старше препарат не оказывал влияния на эффективность вакцинации

Не рекомендуется нанесение крема на области введения вакцины до полного исчезновения местных проявлений поствакцинальной реакции.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять препарат совместно с другими средствами для наружного применения.

Случаи передозировки или случайного употребления Элидела внутрь не зарегистрированы.