Небцин и Окревус

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроороганизмами: инфекции желчевыводящих путей; инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит); инфекции ЦНС (в т.ч. менингит); инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит); инфекции органов дыхания (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги); инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит, цистит); сепсис; послеоперационные инфекции.

Рецидивирующие формы рассеянного склероза или первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

В/м и в/в капельно.

Разовая доза для взрослых и детей старше 1 года - 1 мг/кг массы тела, суточная - 3 мг/кг массы тела; максимальная суточная доза - 5 мг/кг массы тела.

Дети от 1 недели до 1 года: 6-7.5 мг/кг/сут, разделенные на 3-4 равные дозы

Недоношенные или новорожденные до 1 недели жизни: до 4 мг/кг/сут, разделенные на 2 равные дозы каждые 12 ч.

Обычная продолжительность лечения - 7-10 дней. При тяжелых и осложненных инфекциях возможен более длительный курс терапии (под контролем функции почек, состояния слуха и вестибулярного аппарата, т.к. проявление нейротоксичности наиболее вероятно при превышении курса лечения в 10 дней).

Вводят в/в в виде инфузии.

Для профилактики инфузионных реакций проводится премедикация.

Начальную дозу вводят в виде двух отдельных в/в инфузий: при первой инфузии вводят 300 мг, затем через 2 недели вводят еще 300 мг. Все последующие дозы вводят в виде однократной в/в инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев. Первую из последующих доз следует вводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы.

Снижение дозы окрелизумаба не рекомендуется.

При возникновении инфузионной реакции во время любой инфузии окрелизумаба необходимо следовать специальным рекомендациям по коррекции инфузии.

Повышенная чувствительность к тобрамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов; неврит слухового нерва; тяжелая хроническая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная недостаточность, ботулизм, миастения, паркинсонизм, дегидратация, нарушении слуха, пациенты пожилого возраста.

Активный гепатит В, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении окрелизумаба в анамнезе, повышенная чувствительность к окрелизумабу.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Co стороны нервной системы: головная боль, нейротоксическое действие (подергивание мышц, парестезии, эпилептические припадки); редко - нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания, сонливость, слабость).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (частичная или полная двусторонняя глухота, звон, гул или ощущение "заложенности" в ушах), вестибулярные и лабиринтные нарушения (дискоординация, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (олигурия, цилиндрурия, протеинурия, значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, полиурия; появление признаков почечной недостаточности - повышение концентрации креатинина и азота мочевины, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота).

Аллергические реакции: кожный зуд, гиперемия кожи, сыпь, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.

Лабораторные показатели: гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп; часто - синусит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей, вирусная инфекция, опоясывающий лишай.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, катаральные явления.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Общие реакции: очень часто - инфузионные реакции

Со стороны лабораторных показателей: снижение общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижения уровня IgM (при этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось); в большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии было транзиторным, отмечалось однократно в ходе терапии, более не повторялось и характеризовалось 1-й или 2-й степени тяжести. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Действует бактериостатически (блокирует 30S субъединицу рибосом и нарушает синтез белка).

Высокоактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.), а также некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллинам, цефалоспоринам), некоторых штаммов Streptococcus spp.

Аминогликозиды в сочетании с пенициллинами или некоторыми цефалоспоринами эффективны для лечения инфекций, вызываемых Pseudomonas aeruginosa или Enterococcus faecalis.

Средство для лечения рассеянного склероза. Окрелизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе, точно не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.

В результате клинических исследований было установлено, что окрелизумаб снижает среднегодовую частоту рецидивов, а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии, замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы по сравнению с плацебо.

При анализе на иммуногенность антитерапевтические антитела определялись приблизительно у 1% пациентов, из них нейтрализующие антитела определялись в единичных случаях. Оценить влияние возникших во время лечения антитерапевтических антител на профиль безопасности и эффективности терапии не представлялось возможным из-за низкой частоты встречаемости указанных антител к окрелизумабу.

После в/м введения быстро распределяется по органам и тканям. Проникает через плацентарный барьер. C_max в сыворотке крови обнаруживается через 40-90 мин после введения; при в/м введении в дозе 1 мг/кг C_max в плазме 3-7 мг/л. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 ч. T_1/2 при нормальной функции почек - 2 ч. 80-84% введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде, 10-20% - через кишечник.

Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при рассеянном склерозе описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием фармакокинетических параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgG1. Суммарные значения AUC в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) окрелизумаба. Значение площади AUC после 4 введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл×сут. Средняя C_max составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (две отдельные в/в инфузии по 300 мг с 2-недельным интервалом).

Рассчитанное значение центрального V_d составило 2.78 л. Рассчитанные значения периферического V_d и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут соответственно.

Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0.0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при T_1/2 33 недели. Терминальный T_1/2 составил 26 дней.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В период лечения необходимо контролировать функцию почек, печени, вестибулярного аппарата и слуха (не реже 1 раза в неделю), мониторировать концентрацию тобрамицина в сыворотке крови, которая не должна превышать 8 мкг/мл.

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу понижают или прекращают лечение.

Риск ото- и нефротоксичности значительно повышается при длительно сохраняющихся концентрациях в плазме свыше 12 мкг/мл.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

В процессе терапии может наблюдаться развитие суперинфекции.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA), на фоне иммунизации живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при нарушении функции почек средней и тяжелой степени тяжести.

При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.

Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто - во время первого введения окрелизумаба. Инфузионные реакции могут развиться в течение 24 ч после инфузии.

Симптомами инфузионных реакций могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение АД, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия. В связи с возможным снижением АД следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч до начала и на протяжении каждой инфузии.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов инфузионных реакций, как минимум, в течение 1 ч после завершения инфузии. Врач должен предупредить пациента о том, что развитие инфузионных реакций возможно в течение 24 ч после инфузии.

При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузию следует немедленно прекратить. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя.

После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение.

У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции.

Тобрамицин усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.

Аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, полимиксин, диуретики увеличивают риск ото- и нефротоксичности.

Бета-лактамные антибиотики ослабляют эффект.

В/в введение индометацина снижает почечный клиренс тобрамицина, повышая концентрацию в крови и увеличивая T_1/2 (может потребоваться коррекция режима дозирования).

Метоксифлуран увеличивает риск развития побочных эффектов.

Лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (галогенсодержащие углеводороды), опиоидные анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами в качестве антикоагулянтов, лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу, усиливают нервно-мышечную блокаду.

При одновременном применении окрелизумаба и иммуносупрессирующей и иммуномодулирующей терапии, включая ГКС в иммуносупрессирующих дозах, ожидается увеличение риска иммуносупрессии. Таким образом, необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему.

При переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию окрелизумабом необходимо учитывать длительность и механизм действия данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему.