Неванак и Цибор

• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;
• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);
• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Препарат предназначен для п/к введения.

Общехирургические вмешательства с умеренным риском венозной тромбоэмболии

В день хирургического вмешательства вводят 2500 ME антифактора-Ха за 2 ч до начала или через 6 ч после операции. В последующие дни вводят по 2500 ME антифактора-Ха каждые 24 ч. Для выполнения данного режима дозирования необходимо использовать препарат Цибор 2500.

Ортопедические операции с высоким риском венозной тромбоэмболии

В день хирургического вмешательства вводят 3500 ME антифактора-Ха за 2 ч до начала или через 6 ч после операции. В последующие дни вводят по 3500 ME антифактора-Ха каждые 24 ч.

Профилактическое лечение необходимо проводить по назначению врача в течение не менее 7-10-и дней после хирургического вмешательства до момента снижения риска развития тромбоэмболических осложнений или до полной мобилизации пациента.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов без хирургического вмешательства

Рекомендованная суточная доза бемипарина натрия - 2500 или 3500 МЕ, в зависимости от степени риска развития тромбоэмболии.

Профилактическое лечение необходимо проводить по назначению врача в течение периода риска развития тромбоэмболических осложнений или до полной мобилизации пациента.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска

Бемипарин натрия можно вводить в суточной дозе 3500 ME пациентам, получающим лечение антикоагулянтами против тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее, в качестве терапевтической альтернативы лечению пероральными антикоагулянтами или же в тех случаях, когда последние противопоказаны.

Продолжительность курса лечения - не более 3-х месяцев.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа

У пациентов, находящихся на повторном гемодиализе с длительностью сеансов не более 4 ч, при условии отсутствия риска кровотечений, профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения в процессе гемодиализа достигается путем введения однократной дозы в форме болюсной инъекции препарата в артериальное русло в начале сеанса диализа. Однократная доза для пациентов с массой тела менее 60 кг составляет 2500 ME, для пациентов с массой тела более 60 кг - 3500 ME.

Коррекция доз для пожилых пациентов не требуется.

Данных, позволяющих дать рекомендации по коррекции доз бемипарина натрия для пациентов с нарушением функции печени и почек, не имеется.

Способ применения (техника проведения подкожной инъекции)

Шприцы готовы для непосредственного применения и не требуют стерилизации. Препарат вводят в подкожножировой слой переднебоковой области живота или заднебоковой области поясницы (талии), попеременно с правой и с левой стороны. Иглу вводят на всю глубину перпендикулярно (вертикально), а не под углом, в складку кожи, формируемую большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют, удерживая ее до завершения инъекции. Место инъекции не растирать!

• подтвержденная тромбоцитопения или подозрение на тромбоцитопению, иммунологически обусловленную гепарином, в анамнезе;
• активные кровотечения и нарушение свертываемости крови;
• тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы;
• травмы или оперативные вмешательства в области центральной нервной системы, органов зрения и слуха;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) в рамках индуцированной гепарином тромбоцитопении;
• острый бактериальный эндокардит и затяжной эндокардит;
• органические нарушения с повышенным риском кровотечений (активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к бемипарину натрия, гепарину или продуктам переработки органов свиней.

С осторожностью:

• печеночная или почечная недостаточность;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
• мочекаменная болезнь;
• заболевания радужной оболочки и сетчатки;
• при проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии и/или люмбальной пункции.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение; частота неизвестна - головная боль.

Со стороны органа зрения: редко - ирит, цилиохориоидальная отслойка, отложения в роговице, боль в глазу, дискомфорт в глазах, фотофобия, синдром "сухого глаза", блефарит, зуд а глазах: выделения из глаз, аллергический конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; частота неизвестна - кератит, точечный кератит, дефект эпителия роговицы, ощущение инородного тела в глазу, образование корок на краях век, нарушения со стороны век, перфорация роговицы, замедленное заживление роговицы, помутнение роговицы, рубец на роговице, снижение остроты зрения, раздражение глаз, отек глаз, язвенный кератит, истончение роговицы, затуманивание зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - синусит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость во рту; редко - тошнота; частота неизвестна - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - растяжимость кожи (дерматохалазиз), аллергический ринит.

Наиболее, часто сообщаемым побочным эффектом является гематома и/или экхимоз в месте инъекции (приблизительно у 15% пациентов).

Долгосрочная терапия гепарином может приводить к развитию остеопороза.

Частота побочных эффектов при назначении бемипарина-натрия соответствует таковой, сообщаемой для других низкомолекулярных гепаринов, и приводится ниже:

Очень частые (≥1/10): экхимоз в месте инъекции.

Частые (≥ 1/100, < 1/10): гематома и боль в месте инъекции, кровотечение (в области кожи, слизистых оболочек, ран, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта), легкое преходящее повышение уровня трансаминаз (ACT, АЛТ) и гамма-ГТ.

Нечастые (≥ 1/1000, < 1/100): кожные аллергические реакции (крапивница, зуд), легкая преходящая тромбоцитопения I типа.

Редкие (< 1/1000): анафилактические реакции (тошнота, рвота, лихорадка, одышка, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, крапивница, зуд), тяжелая тромбоцитопения II типа, некроз кожи в месте инъекции, эпидуральная и спинномозговая гематома после эпидуральной или спинномозговой анестезии или люмбальной пункции.

НПВП для местного применения в офтальмологии.

Непафенак - это предшественник активной формы НПВП с противовоспалительным и анальгезирующим действием. При местном применении непафенак проникает в роговицу глаза, где при помощи гидролаз преобразуется в тканях глаза в амфенак, активную форму. Амфенак ингибирует действие ЦОГ, фермента, необходимого для выработки простагландина.

Непафенак уменьшает проницаемость гематоретинального барьера, одновременно с угнетением синтеза PGE₂. В условиях ex vivo было подтверждено, что однократная доза непафенака при местном применении подавляет синтез простагландина в радужной оболочке/цилиарном теле (85-95%) и сетчатке/сосудистой оболочке (55%) на период до 6 ч и 4 ч соответственно.

Не оказывает значимого эффекта на внутриглазное давление.

Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на IIа).

Непафенак быстро абсорбируется через роговицу глаза. При трехкратном ежедневном закапывании в оба глаза в плазме крови выявлены низкие измеряемые концентрации непафенака и амфенака через 2 и 3 ч соответственно. C_max непафенака в плазме после местного применения составляет 0.310±0.104 нг/мл; C_max амфенака - 0.422±0.121 нг/мл. C_max непафенака в среднем в водянистой влаге наблюдается через 1 ч.

Быстро проникает через роговицу.

Амфенак обладает высоким сродством к сывороточным альбуминам. In vitro связывание с крысиным альбумином, человеческим альбумином и человеческой сывороткой составляло 98.4%, 95.4% и 99.1% соответственно.

Исследования на крысах показали, что радиоактивно меченые вещества, связанные с действующим веществом, широко распространяются в организме после однократного и многократного применения пероральных доз ¹⁴С-непафенака.

При местном применении под действием внутриглазных гидролаз непафенак подвергается быстрому гидролизу до амфенака.

Дальнейший метаболизм амфенака протекает путем гидроксилирования ароматического кольца, что приводит к образованию конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Радиохроматографический анализ, проведенный до и после гидролиза с участием Р-глюкуронидазы показал, что все метаболиты были представлены в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, за исключением амфенака. Амфенак был основным метаболитом в плазме - на долю этого вещества приходилось около 13% общей радиоактивности, выявленной в плазме. Вторым по встречаемости в плазме был метаболит 5-гидроксинепафенак с 9% общей радиоактивности при C_max.

После перорального приема ¹⁴С-непафенака здоровыми добровольцами около 85% радиоактивной метки при пероральном введении ¹⁴С-непафенака обнаруживается в моче, и около 6% - в кале. Концентрации непафенака и амфенака в моче не поддаются количественному определению.

Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка.

Абсорбция

После п/к введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 ME и 3500 ME - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0.34 ± 0.08 и 0.45 ± 0.07 ME антифактор-Ха/мл, соответственно. Антифактор-На активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10000 и 12500 ME - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0.54 ± 0.06, 1.22 ± 0.27, 1.42 ± 0.19 и 2.03 ± 0.25 ME антифактор-Ха/мл, соответственно. Антифактор-IIа активность порядка 0.01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10000 и 12500 ME.

Элиминация

При введении бемипарина натрия в дозе 2500-12 500 ME T_1/2 составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз/сут. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение у человека, не имеется.

Не рекомендуется применение при беременности и в период лактации. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить на время лечения.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. При исследовании воздействия непафенака на репродуктивные органы крыс прием токсических доз >10 мг/кг приводил к дистоции, увеличению количества самопроизвольных абортов на этапе после имплантации, снижению массы тела и роста эмбрионов, снижению выживаемости эмбрионов. У беременных крольчих прием малотоксичных доз 30 мг/кг приводил к увеличению пороков развития потомства.

В связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата при беременности, применять Цибор 2500 при беременности следует только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения Цибора 2500 в период лактации, грудное вскармливание на период приема препарата следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного света.

Применение НПВП для местного применения может привести к развитию кератита. У некоторых восприимчивых пациентов длительное применение НПВП для местного применения может вызвать разрыв клеток эпителия, истончение роговицы, эрозию роговицы, образование язвы на роговице или перфорацию роговицы. Эти побочные явления могут создавать риск потери зрения. Пациенты с признаками разрыва клеток эпителия роговицы должны немедленно прекратить применение препарата, и находиться под наблюдением, целью которого является мониторинг состояния роговицы.

Применение НПВП для местного применения может замедлять или задерживать процесс заживления. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют или задерживают заживление. Одновременное применение НПВП для местного применения и ГКС для местного применения может замедлять или задерживать процесс заживления.

Опыт применения НПВП для местного применения предполагает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдромом сухого глаза), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития побочных реакций со стороны роговицы, что может создать угрозу потери зрения. НПВП для местного применения должны использоваться с осторожностью при лечении таких пациентов. Длительное применение может увеличить риск возникновения и степень тяжести побочных реакций со стороны роговицы.

Применение НПВП для местного применения в сочетании с хирургической операцией на глазах могут вызывать интенсивное кровотечение в тканях глаза (включая гифему). С осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови.

Не рекомендуется одновременное применение с аналогами простагландина.

Применение НПВП для местного применения может препятствовать своевременному распознаванию признаков острой глазной инфекции, т.к. они не обладают какими-либо противомикробными свойствами. В случае развития глазной инфекции, применение нестероидных противовоспалительных препаратов для местного применения одновременно с антибактериальными средствами должно осуществляться с соблюдением мер предосторожности.

При применении непафенака существует возможность развития перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилуксусной кислоты, а также другим НПВП.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

После применения непафенака возможно временное снижение четкости зрительного восприятия, и до ее восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции.

Бемипарин натрия нельзя вводить в/м.

Во избежание риска развития гематом в период терапии препаратом Цибор 2500 не следует использовать в/м путь введения для других лекарственных препаратов.

Различные низкомолекулярные гепарины не всегда обладают эквивалентной активностью, поэтому для каждого препарата данного класса необходимо соблюдение специфического режима дозирования и способа применения.

Бемипарин натрия, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, что может приводить к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в плазме или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально длительности терапии, но такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов группы риска перед началом терапии препаратом Цибор 2500 необходимо определять электролиты плазмы и регулярно контролировать соответствующие показатели в процессе лечения, в особенности, если продолжительность терапии препаратом превышает семь дней.

В редких случаях в начале терапии гепарином наблюдается легкая преходящая тромбоцитопения I типа (количество тромбоцитов - 100 000- 150 000/мм³), связанная с временной активацией тромбоцитов. Как правило, такое состояние не вызывает осложнений и не требует прекращения терапии препаратом Цибор 2500.

В редких случаях при терапии гепарином наблюдается развитие тяжелой иммунной тромбоцитопении II типа с количеством тромбоцитов значительно ниже 100 000/мм³. Такая реакция обычно возникает между 5 и 21-м днями терапии. У пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может развиться в более ранние сроки.

Рекомендуется проводить подсчет тромбоцитов перед началом терапии препаратом Цибор 2500, в первый день терапии, далее - регулярно с 3-4-дневными интервалами и по окончании терапии препаратом. В случае значительного снижения числа тромбоцитов (от 30 до 50%), сочетающегося с положительными или неизвестными результатами исследований in vitro на наличие антитромбоцитарных антител в присутствии бемипарина натрия или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепаринов, необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Цибор 2500 и назначить альтернативное лечение. Как и при назначении других гепаринов, при применении бемипарина натрия наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предшествующим покраснением или болезненными эритематозными пятнами (см. Побочное действие). В таких случаях терапию препаратом Цибор 2500 следует немедленно прекратить.

Профилактическое применение гепарина в сочетании с проведением эпидуральной или спинномозговой анестезии или люмбальной пункции в редких случаях может приводить к развитию эпидуральной или спинномозговой гематомы, вследствие чего может развиться длительный или устойчивый паралич. Риск развития гематомы повышается при использовании эпидурального или спинномозгового катетера для проведения анестезии, при сопутствующем применении препаратов, влияющих на свертываемость крови, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов или антикоагулянты, а также при травматической или повторной пункции.

При принятии решения об интервале времени между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением либо удалением эпидурального или спинномозгового катетера необходимо учитывать характеристику препарата и профиль пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина натрия можно вводить не ранее, чем через 4 ч и только после завершения хирургической процедуры.

При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии необходимо соблюдать исключительную осторожность, включая частый контроль с целью обнаружения признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боли в спине, нарушение чувствительности и моторики (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечника и мочевого пузыря. Средний медицинский персонал должен быть обучен выявлению данных признаков и симптомов. Пациенты должны быть проинструктированы на предмет необходимости немедленного информирования медсестер или врачей при возникновении указанных симптомов.

При подозрении на наличие эпидуральной или спинномозговой гематомы необходимо срочное установление диагноза с принятием терапевтических мер, вплоть до медуллярной декомпрессии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В случае применения нескольких препаратов для местного лечения глазных заболеваний интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Бемипарин натрия нельзя смешивать в одном контейнере с другими препаратами для парентерального введения.

Не рекомендуется одновременное назначение бемипарина натрия с антагонистами витамина К и другими антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой и другими салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами, тиклопидином, клопидогрелом и другими ингибиторами агрегации тромбоцитов, системными глюкокортикостероидами и декстраном в связи с потенцированием фармакологического действия бемипарина натрия и повышением риска возникновения кровотечений. В случае неизбежности соответствующей комбинированной терапии бемипарин натрия следует применять под тщательным клиническим и лабораторным контролем.

Одновременное применение лекарственных препаратов, повышающих концентрацию калия в сыворотке, также необходимо осуществлять только под тщательным медицинским контролем.

Применение бемипарина натрия, как и других препаратов гепарина, одновременно с нитроглицерином для внутривенного введения приводит к снижению эффективности антикоагулянта.

Возможны проявления геморрагического синдрома.

Лечение: незначительные кровотечения редко требуют специального лечения, значительные (с риском тромбоза) - могут потребовать назначения протамина сульфата (протамина сульфат приводит к частичному снижению антифактора-Ха активности бемипарина натрия в течение 2 ч после в/в введения в дозе 1.4 мг/100 ME антифактора-Ха).