Невивир 200 и Тирэус

Лечение взрослых и детей, инфицированных ВИЧ-1 (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (у женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время родов).

При приеме внутрь взрослым - 200 мг 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дней (вводный период), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.

Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода применения невирапина появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

При умеренных изменениях показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) прием невирапина следует прервать до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню, затем невирапин применяют в дозе 200 мг/сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза/сут) следует проводить с большой осторожностью после продолжительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении изменений показателей печени лечение следует окончательно прекратить.

У пациентов, не получавших невирапин более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.

Принимают внутрь. Начальная доза – 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером). Максимальная доза - 2 мг/кг/сут.

Во время лечения пациент должен соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Если через 1 мес после начала терапии нитизиноном не произошло нормализации активности эритроцитарной порфобилиноген синтазы (PBG-синтазы) и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то дозу можно увеличить до 1.5 мг/кг/сут.

Если у пациентов, получающих 1.5 мг/кг/сут, не произошло нормализации активности эритроцитарной PBG-синтазы и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то через 3 мес после начала терапии нитизиноном дозу можно увеличить до максимальной – 2 мг/кг.

Если невозможно определить концентрацию нитизинона в плазме крови, содержание в плазме сукцинилацетона, содержание в моче 5-аланина и активности эритроцитарной PBG-синтазы, то клинические лабораторные методы исследования должны включать содержание в моче сукцинилацетона, анализ функциональных тестов печени, определение содержания альфа-фетопротеина, сывороточного содержания тирозина и фенилаланина. В начале терапии и в течение острых проявлений заболевания может потребоваться более тщательное исследование с определением всех доступных биохимических параметров.

Дерматологические реакции: макуло-папулезная эритематозная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (локализуется на туловище, лице или конечностях). В большинстве случаев сыпь отмечается в течение первых 28 дней.

Аллергические реакции: возможны лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек и симптомы, свидетельствующие о поражении других внутренних органов; анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях приводившие к летальному исходу).

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности ГГТ; возможны - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина, тошнота, рвота, диарея, боли в животе; в единичных случаях - желтуха, тяжелые гепатотоксические реакции.

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения (чаще у детей).

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.

Прочие: лихорадка, миалгия.

Часто: опухоль печени, печеночная недостаточность, конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия, блефарит, боль в глазах, катаракта, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, порфирия, эпистаксис, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, макуло-папулезная сыпь, алопеция.

Редко: летальный исход, судороги, опухоль мозга, энцефалопатия, головная боль, гиперкинезы, цианоз, боли в животе, диарея, энантема, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изменение цвета зубов, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, увеличение размеров печени, дегидратация, гипогликемия, жажда, инфекция, септицемия, отит, бронхит, дыхательная недостаточность, патологические переломы, аменорея, нервозность, сонливость.

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.

По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ или δ) человека.

В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4⁺ клеток.

Средство для лечения наследственной тирозинемии 1 типа, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенил-пируват диоксигеназы – фермента предшественника фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в пути катаболизма тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, нитизинон предотвращает кумуляцию промежуточных продуктов катаболизма малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа эти промежуточные продукты катаболизма превращаются в токсические метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые вызывают гепато- и нефротоксичность. Сукцинилацетон также способен ингибировать путь синтеза порфирина, что приводит к кумуляции 5-амнолевулината, нейротоксина, ответственного за порфириновые кризы, характерные для наследственной тирозинемии 1 типа.

Нитизинон ингибирует катаболизм аминокислоты тирозина, что приводит к повышению содержания тирозина в плазме. Таким образом, лечение нитизиноном требует ограничения потребления продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин для предотвращения токсичности, обусловленное повышением содержания тирозина в плазме.

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 мг C_max в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 мг/сут.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым V_d составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

При концентрации в плазме 1-10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.

C_ss^min достигалась при дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл.

Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP.

При приеме внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 нед. кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T_1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 ч при однократном приеме до 25-30 ч при курсовом применении. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.

Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у пациентов 19-68 лет или этнической принадлежности. V_d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.

У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.

Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T_1/2 после достижения C_ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).

При длительном применении T_1/2 в терминальной фазе меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

В экспериментальных исследованиях показано, что нитизинон распределяется в различных органах, особенно в печени и в почках. Подвергается биотрансформации и выводится с мочой.

Неизвестно, подвергается ли нитизинон метаболизму в организме человека. Средний T_1/2 у здоровых мужчин составляет 54 ч.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Показана эффективность и безопасность применения невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 мг и однократной дозы 2 мг/кг для новорожденного в течение 72 ч после рождения.

В период лечения рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при введении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая приблизительно эквивалентна таковой при применении невирапина в рекомендуемых клинических дозах.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных показана тератогенность нитизинона в дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 1.6, 4 и 8 раз. Полагают, что применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.

Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.

Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.

При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.

Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.

Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.

При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.

Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.

Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.

При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.

Лечение должен проводит врач, имеющий опыт ведения больных с наследственной тирозинемией типа 1.

При появлении побочных реакций со стороны печени следует проводить регулярный контроль с применением методов визуализации печени (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансное исследование) и лабораторный контроль, включающий концентрацию сывороточного альфа-фетопротеина. У пациентов с повышенным уровнем альфа-фетопротеина или с появлением узлов печени во время лечения нитизиноном следует исключить малигнизацию печени.

Во время лечения нитизинон может вызывать повышение содержания тирозина в крови у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1, поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать диету с ограничением содержания тирозина и фенилаланина. Содержание тирозина в плазме следует поддерживать на уровне ниже 500 мкмоль/л.

Превышение содержания тирозина в крови более 500 мкмоль/л может привести к побочным реакциям со стороны органа зрения - язвы роговицы, помутнение роговицы, кератит, конъюнктивит, боли в глазах, фотофобия. Поэтому до начала лечения и в период лечения требуется регулярный контроль окулиста. Пациентам, у которых во время лечения развивались фотофобия, боли в глазах, симптомы воспаления, такие как покраснение, отечность, жжение, требуется регулярный повторный офтальмологический контроль и определение содержания тирозина в плазме. Возможны замедление мыслительного процесса и задержка развития. В таких случаях требуется контроль неврологического статуса и определение содержания тирозина в плазме. Возможно образование болезненных гиперкератозных чешуйчатых наслоений на ладонях и стопах.

В период лечения следует регулярно контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

При одновременном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема внутрь, что вызывает уменьшение эффективности.

При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и C_max кетоконазола. Кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28% (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном применении с циметидином минимальная C_ss невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.

Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При одновременном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном применении невирапина и рифампицина или рифабутина.

Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6, при одновременном применении с препаратами, активно метаболизирующимися при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину (одновременное применение не рекомендуется).

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).