Невивир 200 и Тобразон

Лечение взрослых и детей, инфицированных ВИЧ-1 (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (у женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время родов).

Воспалительные заболевания глаза и его придатков, вызванные чувствительными возбудителями: блефарит, конъюнктивит, блефароконъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, иридоциклит.

Профилактика и лечение воспалительных явлений в послеоперационном периоде после экстракции катаракты.

При приеме внутрь взрослым - 200 мг 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дней (вводный период), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.

Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода применения невирапина появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

При умеренных изменениях показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) прием невирапина следует прервать до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню, затем невирапин применяют в дозе 200 мг/сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза/сут) следует проводить с большой осторожностью после продолжительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении изменений показателей печени лечение следует окончательно прекратить.

У пациентов, не получавших невирапин более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.

Применяют местно путем закапывания в пораженный глаз в соответствующей лекарственной форме.

Доза и длительность лечения определяются индивидуально, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Повышенная чувствительность к активным веществам комбинации; вирусные заболевания роговицы и конъюнктивы, в т.ч. поверхностные формы кератита, вызванные Herpes simplex (в частности, древовидный кератит); вакциния, ветряная оспа; микобактериальные инфекции глаз; грибковые заболевания глаз; ранее нелеченые паразитарные глазные инфекции; острые гнойные заболевания глаз без сопутствующей противомикробной терапии; состояния после удаления инородного тела из роговицы; детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Глубокие стромальные кератиты, вызванные Herpes simplex , беременность.

Дерматологические реакции: макуло-папулезная эритематозная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (локализуется на туловище, лице или конечностях). В большинстве случаев сыпь отмечается в течение первых 28 дней.

Аллергические реакции: возможны лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек и симптомы, свидетельствующие о поражении других внутренних органов; анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях приводившие к летальному исходу).

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности ГГТ; возможны - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина, тошнота, рвота, диарея, боли в животе; в единичных случаях - желтуха, тяжелые гепатотоксические реакции.

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения (чаще у детей).

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.

Прочие: лихорадка, миалгия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; частота неизвестна - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - боль в глазу, зуд в глазу, повышение внутриглазного давления, отек конъюнктивы, раздражение глаз; редко - кератит, аллергические проявления со стороны глаз, затуманивание зрения, синдром "сухого глаза", конъюнктивальная инъекция; частота неизвестна - отек век, эритема век, мидриаз, слезотечение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринорея, ларингоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дисгевзия; частота неизвестна - тошнота, дискомфорт в желудке.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна - мультиформная экссудативная эритема, сыпь, отек лица.

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.

По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ или δ) человека.

В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4⁺ клеток.

Комбинированное лекарственное средство с антибактериальным и противовоспалительным действием для местного применения в офтальмологии.

Дексаметазон - ГКС. Оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое и десенсибилизирующее действие. Дексаметазон активно подавляет воспалительные процессы, угнетая выброс эозинофилами медиаторов воспаления, миграцию тучных клеток и уменьшая проницаемость капилляров. Не обладает минералокортикоидной активностью.

Тобрамицин - антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Нарушает синтез белка и проницаемость цитоплазматической мембраны микробной клетки. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, включая штаммы, резистентные к пенициллину); Streptococcus spp. (в т.ч. некоторые бета-гемолитические виды группы А, некоторые негемолитические виды и некоторые штаммы Streptococcus pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii, Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Moraxella spp., Acinetobacter spp., Serratia marcescens.

Комбинация дексаметазона с антибиотиком тобрамицином позволяет снизить риск инфекционного процесса.

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 мг C_max в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 мг/сут.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым V_d составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

При концентрации в плазме 1-10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.

C_ss^min достигалась при дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл.

Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP.

При приеме внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 нед. кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T_1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 ч при однократном приеме до 25-30 ч при курсовом применении. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.

Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у пациентов 19-68 лет или этнической принадлежности. V_d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.

У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.

Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T_1/2 после достижения C_ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).

При длительном применении T_1/2 в терминальной фазе меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

При местном применении системная абсорбция дексаметазона - низкая. После закапывания в глаз, хорошо проникает в эпителий роговицы и конъюнктиву, водянистую влагу глаза. Около 77-84% дексаметазона, поступающего в системный кровоток, связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму. Около 60% выводится с мочой в виде метаболита 6-β-гидроксидексаметазона.

После местного применения тобрамицин всасывается через роговицу и конъюнктиву. Очень небольшое количество достигает водянистой влаги. Тобрамицин достигает системного кровотока в очень низких концентрациях. С_mах тобрамицина в плазме крови составляла 247 нг/мл, что в 8 раз ниже порога концентрации, ассоциированного с нефротоксичностью. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Показана эффективность и безопасность применения невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 мг и однократной дозы 2 мг/кг для новорожденного в течение 72 ч после рождения.

В период лечения рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при введении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая приблизительно эквивалентна таковой при применении невирапина в рекомендуемых клинических дозах.

Высокие системные дозы аминогликозидов были ассоциированы с развитием ототоксичности. Тем не менее после применения в форме глазных капель системная концентрация тобрамицина, как ожидается, будет очень низкой, и он не будет вызывать прямого или косвенного воздействия на репродуктивную функцию. Местное применение ГКС у беременных животных может вызвать отклонения в развитии плода, в т.ч. расщелины неба. Клиническая значимость не известна. Исследования на животных показали, что введение ГКС в рекомендованных дозах во время беременности может увеличить риск нарушения внутриутробного развития плода, развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и/или нарушений обмена веществ и/или нарушений психофизиологического развития. В настоящий момент отсутствуют данные об эмбриотоксическом действии комбинации дексаметазон + тобрамицин при ее применении в период беременности у человека. Тем не менее опасность для плода не может быть исключена. Применение при беременности, особенно в I триместре, возможно только после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы и возможного риска. Лечение ГКС в III триместре беременности может стать причиной ингибирования выработки собственных ГКС, требующего лечения после рождения. Таким образом, препарат, содержащий данную комбинацию, при беременности следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о проникновении дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Тобрамицин проникает в молоко при системном приеме. Данные о том, проникают ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко после местного применения в глазных лекарственных формах, отсутствуют. Маловероятно, что тобрамицин и дексаметазон при местном применении в виде глазных капель способны накапливаться в определяемых концентрациях или вызывать клинические эффекты у новорожденных. Тем не менее, нельзя полностью исключить риск для ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о приостановке, или прекращении терапии, принимая во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и ожидаемую пользу терапии для матери.

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

Противопоказан детям в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого возраста уменьшение дозы не требуется.

В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.

Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.

Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.

При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.

Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.

Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.

При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.

Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.

Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.

При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.

При развитии гиперчувствительности во время применения препарата лечение следует прекратить.

Возможно развитие перекрестной гиперчувствительности к другим аминогликозидам. Кроме того, следует учитывать, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицину для местного применения могут также быть чувствительны к другим аминогликозидам для местного или системного применения.

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата в терапии глубоких стромальных кератитов, вызванных Herpes simplex, а также при данном виде герпетического поражения органа зрения необходимо частое проведение биомикроскопии.

Длительное применение ГКС в офтальмологии (превышающее максимальную рекомендованную длительность терапии - 24 дня) может приводить к повышению внутриглазного давления и развитию симптомокомплекса глаукомы, включающего поражение зрительного нерва, снижение остроты зрения и сужение границ полей зрения, к образованию задней субкапсулярной катаракты. Поэтому у пациентов, длительное время применяющих препараты, содержащие ГКС, следует регулярно и часто измерять внутриглазное давление. Это особенно важно при применении содержащих ГКС лекарственных препаратов пациентами младше 6 лет, поскольку пациенты этой возрастной категории в большей степени подвержены индуцированному стероидами повышению внутриглазного давления, и эти изменения развиваются быстрее, чем у взрослых.

Риск повышения внутриглазного давления и/или образования катаракты вследствие приема ГКС у пациентов с предрасположенностью (например, с сахарным диабетом) более высок.

У предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получающих ритонавир, после интенсивной терапии или непрерывной длительной терапии может возникать синдром Иценко-Кушинга и/или угнетение функции надпочечников, обусловленные системным всасыванием дексаметазона для офтальмологического применения. В подобных случаях данную комбинацию следует отменять не сразу, а постепенно.

ГКС могут снижать устойчивость к бактериальным, вирусным или грибковым инфекциям и способствовать их развитию, а также маскировать клинические признаки инфекции.

Появление на роговице незаживающих язв может свидетельствовать о развитии грибковой инвазии. При возникновении грибковой инвазии терапию ГКС необходимо прекратить.

Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может приводить к усиленному росту резистентных микроорганизмов, в т. ч. грибов. При развитии суперинфекции применение данной комбинации следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Применение фиксированной комбинации дексаметазона и тобрамицина в терапии острых гнойных инфекций органа зрения возможно только в случае ранее проведенной местной антибиотикотерапии, т.к. применение дексаметазона в этот период может утяжелять течение инфекционного процесса.

Резкое прекращение терапии ввиду возможности возобновления симптомов инфекционного воспалительного или поражения органа зрения нежелательно. ГКС при местном применении могут замедлять процесс заживления роговицы. Известно, что НПВП для местного применения также замедляют или задерживают заживление.

Известно, что при заболеваниях, которые вызывают истончение роговицы или склеры, могут возникать перфорации в результате применения ГКС для местного применения. При длительности терапии более 2 недель следует контролировать состояние роговицы.

В случае местного применения тобрамицина одновременно с антибиотиками группы аминогликозидов для системного применения следует контролировать общую картину крови.

При лечении воспалительных или инфекционных заболеваний глаза не рекомендуется носить контактные линзы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения после применения данного средства могут повлиять на возможность управлять транспортными средствами и механизмы. Если затуманивание зрения возникает после закапывания, то перед управлением транспортными средствами и механизмами пациент должен дождаться восстановления четкости зрения.

При одновременном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема внутрь, что вызывает уменьшение эффективности.

При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и C_max кетоконазола. Кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28% (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном применении с циметидином минимальная C_ss невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.

Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При одновременном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном применении невирапина и рифампицина или рифабутина.

Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6, при одновременном применении с препаратами, активно метаболизирующимися при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину (одновременное применение не рекомендуется).

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

При совместном применении НПВС для местного применения в офтальмологии и ГКС для местного применения в офтальмологии возможно потенцирование отрицательного влияния обеих групп препаратов на процессы заживления роговицы.

У пациентов, получающих ритонавир, может увеличиваться концентрация дексаметазона в плазме крови.