Невивир 200 и Ремикейд

Лечение взрослых и детей, инфицированных ВИЧ-1 (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (у женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время родов).

Ревматоидный артрит в активной форме у пациентов 18 лет и старше (в комбинации с метотрексатом) при неэффективности проводившейся ранее терапии, включая лечение метотрексатом.

Болезнь Крона в активной форме тяжелой степени (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающаяся стандартной терапии, включая кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Болезнь Крона в активной форме, средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно - при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Язвенный колит у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Язвенный колит средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет - при недостаточной эффективности стандартной терапии с применением кортикостероидов, 6-меркаптопурина или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Анкилозирующий спондилит.

Псориатический артрит.

Псориаз.

При приеме внутрь взрослым - 200 мг 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дней (вводный период), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.

Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода применения невирапина появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

При умеренных изменениях показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) прием невирапина следует прервать до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню, затем невирапин применяют в дозе 200 мг/сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза/сут) следует проводить с большой осторожностью после продолжительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении изменений показателей печени лечение следует окончательно прекратить.

У пациентов, не получавших невирапин более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.

Дерматологические реакции: макуло-папулезная эритематозная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (локализуется на туловище, лице или конечностях). В большинстве случаев сыпь отмечается в течение первых 28 дней.

Аллергические реакции: возможны лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек и симптомы, свидетельствующие о поражении других внутренних органов; анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях приводившие к летальному исходу).

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности ГГТ; возможны - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина, тошнота, рвота, диарея, боли в животе; в единичных случаях - желтуха, тяжелые гепатотоксические реакции.

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения (чаще у детей).

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.

Прочие: лихорадка, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, чувство усталости; редко - депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия; редко - запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, боль в груди; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, вирусная инфекция (грипп, герпес), лихорадка, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония; редко - бронхоспазм, плеврит, отек легких.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожная сыпь, зуд, уртикарии, потливость, сухость кожи; редко - грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулез, периорбитальный отек, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек лица, губ, кистей, миалгия и/или артралгия с лихорадкой, образование аутоантител, волчаночный синдром.

Прочие: часто - лихорадка; редко - абсцессы, целлюлиты, сепсис, бактериальная и грибковая инфекции, миалгия, артралгия, вагинит, инфузионный синдром, реакция в месте инъекции.

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.

По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ или δ) человека.

В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4⁺ клеток.

Ингибитор ФНОα. Инфликсимаб - химерное мышино-человеческое моноклональное антитело. Обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, при этом происходит снижение функциональной активности ФНОα. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, взаимодействующего с теми же рецепторами, что и ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспаленные участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение сывороточных концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ), а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. Значимого снижения числа лимфоцитов в периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro выявлено не было.

У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон гамма. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в пораженных участках кишки. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 мг C_max в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 мг/сут.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым V_d составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

При концентрации в плазме 1-10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.

C_ss^min достигалась при дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл.

Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP.

При приеме внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 нед. кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T_1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 ч при однократном приеме до 25-30 ч при курсовом применении. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.

Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у пациентов 19-68 лет или этнической принадлежности. V_d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.

У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.

Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T_1/2 после достижения C_ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).

При длительном применении T_1/2 в терминальной фазе меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Показана эффективность и безопасность применения невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 мг и однократной дозы 2 мг/кг для новорожденного в течение 72 ч после рождения.

В период лечения рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при введении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая приблизительно эквивалентна таковой при применении невирапина в рекомендуемых клинических дозах.

Инфликсимаб не рекомендуется применять при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста в период лечения и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста не установлена.

В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.

Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.

Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.

При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.

Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.

Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.

При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.

Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.

Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.

При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.

При применении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.

У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к метотрексату или к другим иммунодепрессантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приема до или в течение применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 ч после первичного.

Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача для своевременного выявления признаков инфекционного процесса. Применение инфликсимаба следует прекратить в случае развития тяжелой инфекции или сепсиса.

При подозрении на активный туберкулезный процесс лечение следует прекратить, пока не будет установлен диагноз и проведено соответствующее лечение.

До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулеза необходимо принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения инфликсимаба у этой категории пациентов.

При появлении в период лечения симптомов, напоминающих волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, инфликсимаб следует отменить.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек не установлена.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены. До получения соответствующих данных следует избегать применения у этой категории пациентов.

При одновременном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема внутрь, что вызывает уменьшение эффективности.

При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и C_max кетоконазола. Кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28% (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном применении с циметидином минимальная C_ss невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.

Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При одновременном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном применении невирапина и рифампицина или рифабутина.

Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6, при одновременном применении с препаратами, активно метаболизирующимися при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину (одновременное применение не рекомендуется).

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).