Невирапин и Реланиум

• лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-1 инфекции. При монотерапии невирапином быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами;
• для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, у беременных, которые не получают аптиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться матерью в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов. Для того чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, в тех случаях, когда это представляется возможным.

• лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги;
• купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой;
• купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии;
• состояния, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса (в т.ч. столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения);
• купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме;
• для премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике;
• в клинике внутренних болезней: в комплексной терапии артериальной гипертензии (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств.

Для приема внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует запивать водой, не измельчая и не разжевывая их.

Взрослые

Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг (1 таб.) 1 раз/сут в течение первых 14 дней (такой вводный период необходим, т.к. было установлено, что при этом уменьшается частота возникновения сыпи), в последующем - 200 мг 2 раза/сут, и комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым производителями.

Общие рекомендации

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать невирапин ежедневно, т.к. это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в т.ч. исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, т.е. принимать препарат в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 14 дней, а затем 1 таб. 200 мг 2 раза/сут.

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку

Рекомендован следующий режим дозирования для рожениц и их новорожденных детей.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Если мать получала невирапин менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует ввести первую дозу невирапина (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 ч после первой.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек, находящимся на диализе, для компенсации клиренса невирапина рекомендован прием дополнительной дозы невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, у которых КК составляет > 20 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Если мать получала невирапин менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует ввести первую дозу невирапина (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 ч после первой.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек, находящимся на диализе, для компенсации клиренса невирапина рекомендован прием дополнительной дозы невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, у которых КК составляет >20 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

С целью купирования психомоторного возбуждения, связанного с тревогой, назначают по 5-10 мг в/в медленно, при необходимости через 3-4 ч препарат вводят повторно в той же дозе.

При столбняке назначают по 10 мг в/в медленно или глубоко в/м, затем в/в капельно вводят 100 мг диазепама в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы со скоростью 5-15 мг/ч.

При эпилептическом статусе назначают в/м или в/в по 10-20 мг, при необходимости через 3-4 ч препарат вводят повторно в той же дозе.

Для снятия спазма скелетных мышц - по 10 мг в/м за 1-2 ч до начала операции.

В акушерстве назначают в/м по 10-20 мг при раскрытии шейки матки на 2-3 пальца.

Новорожденным после 5-й недели жизни (старше 30 дней) назначают в/в медленно по 100-300 мкг/кг массы тела до максимальной дозы 5 мг, при необходимости введение повторяют через 2-4 ч (в зависимости от клинических симптомов).

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат вводят в/в медленно по 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 ч.

• клинически значимая гиперчувствителыюсть к невирапину или любому другому компоненту препарата;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременное применение невирапина с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира), элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепривиром, рифампицином, кетоконазолом;
• одновременное применение невирапина с препаратами на основе зверобоя продырявленного (вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта);
• невирапин не должен назначаться пациентам с тяжелой степенью тяжести дисфункции печени (класс С по Чайлд-Пью), а также пациентам с исходным повышением активности ACT или АЛТ, более чем в 5 раз превышающим верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не стабилизируется на уровне, не превышающем верхнюю границу нормы в 5 раз;
• невирапин не следует повторно применять у пациентов, которым потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами реакций гиперчувствительности, или развития клинически выраженного
  гепатита, вызванного невирапином;
• невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение активности ACT или АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений
  функции печени;
• невирапин не должен назначаться пациентам с весом менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1.25 квадратных метра;
• детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Беременность, нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), одновременное применение с телапревиром, флуконазолом.

• тяжелая форма миастении;
• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• указания в анамнезе на явления зависимости от наркотических средств, алкоголя (за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия);
• синдром ночного апноэ;
• состояние алкогольного опьянения различной степени тяжести;
• острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства);
• тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности);
• острая дыхательная недостаточность;
• детский возраст до 30 дней включительно;
• беременность (особенно I и III триместры);
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

С осторожностью назначать при абсансах (petit mal) или синдроме Леннокса-Гасто (при в/в введении может спровоцировать развитие тонического эпилептического статуса), эпилепсии или эпилептических припадках в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса), печеночной и/или почечной недостаточности, церебральной и спинальной атаксии, при гиперкинезе, склонности к злоупотреблению психотропными препаратами, при депрессии, органических заболеваниях головного мозга (возможны парадоксальные реакции), при гипопротеинемии, пациентам пожилого возраста.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с терапией невирапином, были сыпь, аллергические реакции, изменения показателей функции печени, тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. Постмаркетинговын опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. Ниже приводятся нежелательные явления, вероятно связанные с терапией невирапином, в соответствии с общепринятой классификацией частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100. <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны лабораторных показателей: часто - изменения показателей функции печени (повышение активности АЛТ, ACT , гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение общего билирубина, щелочной фосфатазы); нечасто - гипофосфатемия.

Со стороны крови и кроветворных органов: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны кожи, подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальпый некролиз, ангионевротический отек, крапивница;

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгии, артралгни.

Со стороны .ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчеаыводящих путей: часто - гепатит, в т.ч. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность; нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ссрдечио-сосудистой системы: нечасто - повышение АД.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (включая ангионевротический отек, крапивницу): редко - лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и общими симптомами, анафилаксия.

Прочие: часто - утомляемость, лихорадка.

У пациентов, получавших комбинированную антиретревирусную терапию, наблюдалась липодистрофия, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшен не подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии наблюдались такие метаболические нарушения как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, гнперлактатемия.

Сообщалось о случаях панкреатита, периферической нейропатии и тромбоцитопении на фоне применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Постмаркетинговый опыт: имеются сообщения о случаях тяжелого гепатита, печеночной недостаточности и почечной недостаточности.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в начале лечения (особенно у пациентов пожилого возраста) - сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приеме других бензодиазепинов); редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; в отдельных случаях - парадоксальные реакции (вспышки агрессии, психомоторное возбуждение, страх, суицидальные наклонности, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушения сна).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боли в горле, выраженная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание или задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: повышение или снижение либидо, дисменорея.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания (при слишком быстром введении препарата).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость, боль) в месте введения.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком уменьшении дозы или прекращении приема - синдром отмены (повышенная раздражительность, головная боль, тревога, страх, психомоторное возбуждение, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации; редко - психотические расстройства). При применении в акушерстве у новорожденных - мышечная гипотония, гипотермия, диспноэ.

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.

По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ или δ) человека.

В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4⁺ клеток.

Анксиолитический препарат (транквилизатор), производное бензодиазепина.

Диазепам оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминобутировой кислоты (GABA), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Обладает анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием.

Механизм действия диазепама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного GABA-бензодиазепин-хлорионофор рецепторного комплекса, что приводит к активации рецептора GABA, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 мг C_max в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 мг/сут.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым V_d составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

При концентрации в плазме 1-10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.

C_ss^min достигалась при дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл.

Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP.

При приеме внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 нед. кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T_1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 ч при однократном приеме до 25-30 ч при курсовом применении. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.

Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у пациентов 19-68 лет или этнической принадлежности. V_d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.

У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.

Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T_1/2 после достижения C_ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).

При длительном применении T_1/2 в терминальной фазе меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

Всасывание

После в/м введения диазепам абсорбируется медленно и неравномерно, в зависимости от места введения; при введении в дельтовидную мышцу абсорбция быстрая и полная. Биодоступность составляет 90%. C_max при в/м введении достигается через 0.5-1.5 ч, при в/в введении в течение 0.25 ч.

Распределение

При постоянном применении C_ss достигаются через 1-2 нед.

Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяются с грудным молоком в концентрациях, соответствующих 1/10 концентрации в плазме крови.

При повторном применении препарата наблюдается выраженная кумуляция диазепама и его активных метаболитов.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 на 98-99% с образованием очень активного метаболита десметилдиазепама и менее активных - темазепама и оксазепама.

Выведение

T_1/2 десметилдиазепама составляет 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде - 1-2%, и менее 10% - с калом.

Относится к бензодиазепинам с длительным T_1/2. После прекращения лечения метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 может увеличиваться у новорожденных - до 30 ч, у пациентов пожилого возраста - до 100 ч, у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью - до 4 сут.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Показана эффективность и безопасность применения невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 мг и однократной дозы 2 мг/кг для новорожденного в течение 72 ч после рождения.

В период лечения рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при введении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая приблизительно эквивалентна таковой при применении невирапина в рекомендуемых клинических дозах.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Реланиум оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием препарата в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение при беременности может привести к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного.

При применении Реланиума в дозах более 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (вплоть до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания ("синдром вялого ребенка").

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

Новорожденным после 5-й недели жизни (старше 30 дней) назначают в/в медленно по 100-300 мкг/кг массы тела до максимальной дозы 5 мг, при необходимости введение повторяют через 2-4 ч (в зависимости от клинических симптомов).

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат вводят в/в медленно по 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 ч.

В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.

Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.

Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.

При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.

Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.

Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.

При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.

Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.

Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.

При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.

С особой осторожностью следует назначать диазепам при тяжелой депрессии, т.к. препарат может быть использован для реализации суицидальных намерений.

В/в раствор Реланиума следует вводить медленно, в крупную вену, по крайней мере, в течение 1 мин на каждые 5 мг (1 мл) препарата. Не рекомендуется проводить непрерывные в/в инфузии - возможно образование осадка и адсорбция препарата материалами из ПВХ инфузионных баллонов и трубок.

При почечной или печеночной недостаточности и длительном применении необходимо контролировать картину периферической крови и активность печеночных ферментов.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при применении Реланиума в высоких дозах, при значительной длительности лечения у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными средствами. Без особой необходимости препарат не следует применять длительно. Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения синдрома отмены, однако благодаря медленному выведению диазепама, проявление данного синдрома выражено намного слабее, чем у других бензодиазепинов.

При возникновении у больных таких необычных реакций как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, суицидальные мысли, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон лечение следует прекратить.

Начало лечения Реланиумом или его резкая отмена у пациентов с эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

С особой осторожностью и не превышая рекомендуемые дозы следует применять Реланиум у пациентов пожилого возраста.

При необходимости применения препарата у пациентов с заболеваниями печени и почек следует оценить соотношение риска и пользы терапии.

Реланиум не вводят внутриартериально из-за риска развития гангрены.

При длительном применении препарата возможно развитие привыкания.

В период лечения употребление алкоголя запрещается.

Использование в педиатрии

Дети, особенно младшего возраста, очень чувствительны к угнетающему влиянию бензодиазепинов на ЦНС.

Новорожденным не рекомендуется назначать препараты, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и, возможно, эпилептическими припадками, а также внутричерепным кровоизлиянием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, получающим препарат, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема внутрь, что вызывает уменьшение эффективности.

При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и C_max кетоконазола. Кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28% (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном применении с циметидином минимальная C_ss невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.

Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При одновременном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном применении невирапина и рифампицина или рифабутина.

Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6, при одновременном применении с препаратами, активно метаболизирующимися при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину (одновременное применение не рекомендуется).

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Ингибиторы МАО, стрихнин и коразол проявляют антагонизм в отношении эффектов Реланиума.

При одновременном применении Реланиума со снотворными, седативными средствами, опиоидными анальгетиками, другими транквилизаторами, производными бензодиазепина, миорелаксантами, средствами для общей анестезии, антидепрессантами, нейролептиками, а также с этанолом наблюдается резкое усиление угнетающего действия на ЦНС.

При одновременном применении с циметидином, дисульфирамом, эритромицином, флуоксетином, а также с пероральными контрацептивами и эстрогенсодержащими препаратами, которые конкурентно ингибируют метаболизм в печени (процессы окисления) - возможно замедление метаболизма диазепама и повышение его концентрации в плазме крови.

Изониазид, кетоконазол и метопролол также замедляют метаболизм диазепама и повышают его концентрацию в плазме крови.

Пропранолол и вальпроевая кислота повышают концентрацию диазепама в плазме крови.

Рифампицин может индуцировать метаболизм диазепама, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме крови.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность Реланиума.

Опиодные анальгетики усиливают угнетающее влияние Реланиума на ЦНС.

При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клозапином возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении Реланиума с сердечными гликозидами возможно повышение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкурентной связи с белками плазмы).

Реланиум снижает эффективность леводопы у пациентов с паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Дыхательные аналептики, психостимуляторы снижают активность Реланиума.

При одновременном применении с Реланиумом возможно повышение токсичности зидовудина.

Теофиллин (в низких дозах) может уменьшить седативное действие Реланиума.

Премедикация Реланиумом позволяет уменьшить дозу фентанила, требующуюся для вводной общей анестезии, и сокращает время наступления общей анестезии.

Фармацевтическое взаимодействие

Реланиум несовместим в одном шприце с другими препаратами.

Симптомы: сонливость, угнетение сознания различной степени тяжести, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов до арефлексии, сниженная реакция на болевые раздражения, дизартрия, атаксия, нарушения зрения (нистагм), тремор, брадикардия, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной деятельности, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля; проведение симптоматической терапии (поддержание дыхания и АД), ИВЛ.

Гемодиализ малоэффективен.

Специфическим антидотом является флумазенил, который следует применять в условиях стационара. Флумазенил не показан пациентам с эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. В таких случаях антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков.