Нейпомакс и Тиментин

• сокращения периода нейтропении и частоты фебрильной нейтропении возникших вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
• нейтропения при миелоаблативной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга с целью сокращения продолжительности нейтропении;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у доноров и пациентов;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤500/мкл) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤1000/мкл) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при неэффективности или невозможности использования других способов лечения.

Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:

• инфекции костной и соединительной ткани, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus;
• инфекции в гинекологии, в т.ч. эндометриты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Bacteroides melaninogenicus*, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis;
• интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитониты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis*;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;
• септицемия, включая бактериемию, вызванная продуцирующими β-лактамазу штаммами Klebsiella spp.*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus*, Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Klebsiella spр.* и Escherichia coli*;
• инфекции мочевыводящих путей (неосложненные и осложненные), вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella spр., Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*, Citrobacter spр.*, Enterobacter cloacae*, Serratia marcescens* и Staphylococcus aureus*.

* эффективность в отношении микроорганизмов была показана менее чем для 10 инфекций в каждой нозологической группе.

Нейпомакс можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких 30-минутных в/в инфузий. Также препарат можно вводить в виде в/в или п/к 24-часовых инфузий. Выбор пути введения должен зависеть от конкретной клинической ситуации, однако в большинстве случаев предпочтительно п/к введение препарата.

Во избежание болевых ощущений при введении следует ежедневно менять место инъекции.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Препарат следует назначать по 5 мкг/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в/в капельно в течение 30 мин до тех пор, пока после ожидаемого максимального снижения уровня нейтрофилов их количество не восстановится до нормального показателя. При достижении нормы препарат может быть отменен.

Первую дозу Нейпомакса следует вводить не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии не более 14 дней.

После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейпомакса может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается, как правило, через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта не рекомендуется прерывать лечение до достижения нормальных значений нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения их уровня. При абсолютном количестве нейтрофилов >10 000/мкл лечение Нейпомаксом прекращают.

Миелоаблативная терапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга

Начальная доза препарата — 10 мкг/кг/сут в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч, или путем 24-часовой п/к инфузии. Первую дозу Нейпомакса следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч. Длительность терапии — не более 28 дней.

Суточная доза препарата корригируется в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если абсолютное количество нейтрофилов в течение 3 дней подряд превышает 1000/мкл, дозу Нейпомакса снижают до 5 мкг/кг/сут, если при применении этой дозы в течение следующих 3 дней абсолютное количество нейтрофилов продолжает превышать значение 1000/мкл, введение Нейпомакса следует прекратить. Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня менее 1000/мкл, дозу Нейпомакса следует увеличить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови у больных с опухолевыми заболеваниями

Препарат следует применять по 10 мкг/кг 1 раз/сут п/к или вводить путем непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд. При этом обычно проводят 2 лейкафереза подряд, на 5-й и 6-й дни. В случае дополнительного лейкафереза введение Нейпомакса следует продолжать до проведения последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии

Препарат следует применять по 5 мкг/кг в сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить только тогда, когда абсолютное число нейтрофилов превысит нормальное значение (>2000/мкл).

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Применение препарата по 10 мкг/кг/сут п/к в течение 4-5 дней и проведение 1-2 лейкаферезов обычно позволяет получить CD34⁺>4х10⁶ клеток/кг массы тела реципиента.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Нейпомакс следует применять в начальной дозе 12 мкг/кг/сут при врожденной нейтропении и 5 мкг/кг/сут при идиопатической или периодической нейтропении п/к однократно или путем нескольких введений ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1500/мкл. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить наполовину, в зависимости от реакции пациента на терапию.

Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне 1500-10 000/мкл. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении пациентов с ТХН дозами более 24 мкг/кг/сут не установлена.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза препарата составляет 1-4 мкг (0.1-0.4 млн. ЕД)/кг п/к 1 раз/сут до нормализации количества нейтрофилов. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мкг/кг.

После достижения терапевтического эффекта, рекомендуется применять Нейпомакс в поддерживающей дозе - по 300 мкг п/к через день. Дальнейший режим дозирования корригируется в каждом индивидуальном случае отдельно для поддержания среднего числа нейтрофилов >2000/мкл.

Рекомендации по режиму дозирования для детей соответствуют таковым для взрослых. Данные о безопасности и эффективности применения филграстима у здоровых доноров младше 16 лет отсутствуют.

Пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, а также пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования Нейпомакса не требуется. Данные о безопасности и эффективности применения филграстима у здоровых доноров старше 60 лет отсутствуют.

Правила приготовления растворов

При п/к введении препарат дополнительно разводить не следует. При приготовлении раствора для инфузии в качестве растворителя рекомендуется использовать только 5% раствор декстрозы. Разведение 0.9% раствором натрия хлорида не допускается по причине фармацевтической несовместимости.

Нейпомакс в разведенном виде в концентрации от 2 до 15 мкг/мл может адсорбироваться стеклом и пластмассовыми материалами. В этом случае для предупреждения абсорбции в раствор препарата необходимо добавить сывороточный альбумин человека в необходимом количестве для достижения его концентрации в конечном растворе 2 мг/мл. Для разведенного раствора Нейпомакса в концентрации более 15 мкг/мл добавления альбумина не требуется. Не следует разводить Нейпомакс до концентрации менее 2 мкг/мл.

Тиментин можно вводить в виде в/в капельной инфузии или в/в струйной инъекции. Препарат не предназначен для в/м инъекции. Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 ч. Лечение следует продолжать в течение 48-72 ч после исчезновения клинических симптомов.

Для взрослых и детей с массой тела более 40 кг средняя доза Тиментина составляет 3 г каждые 6 или 5 г каждые 8 ч. Максимальная доза - 3 г каждые 4 ч.

Для детей с массой тела менее 40 кг средняя доза Тиментина составляет 75 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза - 75 мг/кг каждые 6 ч.

Для недоношенных детей с массой тела менее 2 кг - 75 мг/кг каждые 12 ч, для недоношенных детей с массой тела более 2 кг - 75 мг/кг каждые 8 ч.

Пожилым пациентам не требуется коррекции дозы.

При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования у недоношенных новорожденных с нарушением функции почек.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования при нарушениях функции печени.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в капельной инфузии в качестве растворителя рекомендуется применять воду для инъекций или раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%. Стерильный порошок во флаконах 1.6 г или 3.2 г перед разведением в емкостях для инфузии растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей.

Каждую дозу Тиментина вводят в/в капельно в течение 30-40 мин. Не рекомендуется введение в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата, при которых снижается его эффективность.

Для приготовления раствора для в/в струйной инъекции стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1.6 г) или 20 мл (флакон 3.2 г) воды для инъекций. Раствор вводят медленно струйно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.

При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.

Неизрасходованный после введения раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит.

Инфузионный раствор рекомендуется готовить непосредственно перед применением, тем не менее следующие инфузионные растворы Тиментина сохраняют стабильность при 25°С в течение приведенных ниже периодов времени:

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов, превышающего рекомендованные дозы;
• повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз), серповидно-клеточной анемии.

• недоношенные дети с нарушением функции почек;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. пенициллинам и цефалоспоринам).

Очень редко сообщалось о развитии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат.

У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение АЛТ и АСТ. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, мышцах и суставах, остеопороз.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диарея, гепатомегалия, тошнота, рвота.

Со стороны системы кроветворения: нейтрофилия, лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстима), анемия, тромбоцитопения, увеличение и разрыв селезенки.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром взрослых, инфильтраты в легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение или повышение АД, кожный васкулит, тахикардия.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение содержания ЛДГ, ЩФ, ГГТ, мочевой кислоты, преходящая гипогликемия после приема пищи; очень редко - протеинурия, гематурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка.

Прочие: головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, носовое кровотечение, петехии, узловатая эритема.

Филграстим не увеличивает частоту побочных реакций цитотоксической терапии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в очень редких случаях - псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Со стороны ЦНС: редко - судороги (у пациентов с нарушением функции почек и при назначении высоких доз препарата).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - удлинение протромбинового времени и времени кровотечения. Возможно усиление кровотечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; очень редко - буллезные реакции (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

При появлении любых реакций гиперчувствительности применение Тиментина следует прекратить.

Местные реакции: боль, чувство жжения, покраснение и уплотнение в месте инъекции и тромбофлебит при в/в введении.

Прочие: редко - гипокалиемия.

Филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Обладает биологической активностью, аналогичной эндогенному человеческому Г-КСФ, отличаясь от последнего тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-концевым остатком метионина.

Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Филграстим стимулирует образование функционально активных нейтрофилов, их выход в периферическую кровь из костного мозга и применяется в лечении больных с нейтропенией различного происхождения.

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе. Тиментин является комбинированным препаратом, в состав которого входит тикарциллина натрия - полусинтетический карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия - ингибитор β-лактамаз, которые продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.

Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp. (несмотря на то, что многие штаммы Enterobacter spp. резистентны in vitro, была продемонстрирована клиническая эффективность тикарциллина с клавулановой кислотой при инфекциях мочевыводящих путей), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (группа В), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа А, бета-гемолитические), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета-меланогенные), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans*), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum*), Peptococcus spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Veillonella spp.*.

* штаммы, чувствительные к тикарциллину, не продуцирующие β-лактамазу.

Всасывание

Как при в/в, так и при п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы.

Распределение

V_d составляет примерно 150 мл/кг.

Выведение

Среднее значение T_1/2 филграстима из сыворотки составляет около 3.5 часов, клиренс равен приблизительно 0.6 мл/мин/кг. Непрерывная инфузия филграстима на протяжении периода длительностью до 28 дней пациентам после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождается признаками кумуляции и увеличения T_1/2.

AUC для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После в/в инфузий тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 мин, C_max в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузий и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).

Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г:

Распределение

Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. T_1/2 из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.

Выведение

Средний T_1/2 из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 мин и 64 мин соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через 2 ч после в/в инфузий 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.

Препарат категории С. Безопасность применения филграстима при беременности не установлена, поэтому при назначении препарата беременным следует соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли филграстим с грудным молоком. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении при беременности. Решение о назначении препарата при беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.

Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.

Рекомендации по режиму дозирования для детей соответствуют таковым для взрослых.

Данные о безопасности и эффективности применения филграстима у здоровых доноров младше 16 лет отсутствуют

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных не установлены.

Следует проводить лечение Нейпомаксом только под контролем врача, имеющего опыт применения КСФ и при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, в связи с чем при данных заболеваниях применять филграстим не рекомендуется. Особое внимание следует уделять дифференциальному диагнозу между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Перед назначением Нейпомакса паицентам с ТХН следует тщательно провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить иные гематологические заболевания, такие как апластическая анемия, миелодисплазия и хронический миелолейкоз (перед началом терапии следует провести морфологический и цитогенетический анализ костного мозга).

При применении филграстима у больных с ТХН были отмечены случаи возникновения миелодиспластического синдрома и острого миелобластного лейкоза. Несмотря на то, что связь возникновения этих заболеваний с применением филграстима не установлена, применять препарат при ТХН следует с осторожностью под контролем морфологического и цитогенетического анализа костного мозга (1 раз в 12 месяцев). При появлении цитогенетических аномалий в костном мозге следует тщательно оценить соотношение риска и пользы при дальнейшей терапии филграстимом. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпомакс следует отменить.

Лечение Нейпомаксом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При применении Нейпомакса для мобилизации ПСКК препарат отменяют, если количество лейкоцитов превышает 1х10⁵/мкл. При стабильном количестве тромбоцитов, не превышающем 1х10⁵/мкл, рекомендуется временно отменить терапию филграстимом или уменьшить дозу препарата.

Филграстим не предотвращает обусловленную миелосупрессивной химиотерапией тромбоцитопению и анемию. Во время лечения Нейпомаксом следует регулярно делать анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.

Филграстим следует применять с осторожностью у пациентов с серповидно-клеточной анемией в связи с возможным существенным увеличением количества серповидных клеток.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациентам с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпомаксом более 6 месяцев, требуется контроль плотности костной ткани.

Влияние филграстима на реакцию "трансплантат против хозяина" не установлено.

Использование в педиатрии

Рекомендации по режиму дозирования для детей соответствуют таковым для взрослых.

Данные о безопасности и эффективности применения филграстима у здоровых доноров младше 16 лет отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных не установлены.

В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в т.ч. и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.

Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.

Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии кровотечения следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.

При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.

Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.

При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в т.ч. продуцирующими β-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.

С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов, не установлены.

Имеются отдельные сообщения об усилении нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила. Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведение 0.9% раствором натрия хлорида не допускается по причине фармацевтической несовместимости.

Не рекомендуется сочетанное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.

Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.

Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Фармацевтическое взаимодействие

При сочетанием применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.

Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат.

Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и другими протеиноподобными жидкостями, такими как гидролизаты белка, а также с в/в липидными эмульсиями.

Последствия передозировки Нейпомакса неизвестны.

Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, с возвратом к норме через 1 -7 дней.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.

Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.