Нейродикловит и Рапамун

• болевой синдром при воспалениях неревматической природы;
• воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника:
  • хронический полиартрит;
  • остеоартрит;
  • спондилоартрит;
  • анкилозирующий спондилез (Болезнь Бехтерева);
  • остеоартроз;
• острый подагрический артрит;
• невриты и невралгии (шейный синдром, люмбаго, люмбоишиалгия, радикулит).

• профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 мес после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая большим количеством жидкости, желательно перед приемом пищи. Нельзя делить или разжевывать капсулы.

В зависимости от тяжести заболевания рекомендуемая доза препарата Нейродикловит составляет от 1 до 3 капс./сут, что эквивалентно 50-150 мг диклофенака в день.

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Для начальной терапии рекомендуемая доза составляет от 100 до 150 мг диклофенака натрия (по 1 капс. 2-3 раза/сут).

Как правило, поддерживающая доза - 1 капс. 1 или 2 раза/сут является достаточной.

Не следует превышать максимальную суточную дозу - 3 капс./сут.

Длительность терапии зависит от характера и тяжести заболевания и устанавливается врачом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени противопоказано.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) требуется особая осторожность из-за возможного наличия сопутствующих заболеваний или недостаточной массы тела. Рекомендуется использовать самые низкие эффективные дозы у ослабленных пожилых пациентов или пациентов с низкой массой тела.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Препарат назначают только для приема внутрь.

Рапамун следует постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.

Терапию следует проводить под наблюдением врача-трансплантолога.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу 6 мг, с последующим назначением 2 мг 1 раз/сут. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальная концентрация сиролимуса в крови составляла от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной, либо невозможна длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном составляет не более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим терапии иммунодепрессантами.

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует.

Мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса

У большинства пациентов, получавших Рапамун в дозе 2 мг через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод).

Для оптимизации терапии требуется мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема; (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

Чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса Рапамун следует принимать через постоянные интервалы по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина.

В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

Пациенты могут быть переведены на таблетки после лечения раствором для приема внутрь на основе точного пересчета количества препарата "мг на мг". После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, то концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина уменьшится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессивном действии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина) ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная суточная доза Рапамуна составляет 40 мг. Если рассчитанная суточная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, то ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дней после назначения ударной дозы.

Рекомендованные концентрации минимальных суточных концентраций сиролимуса определены с помощью хроматографических методов. В клинической практике для определения концентрации сиролимуса в цельной крови используют как хроматографические, так и иммуноферментные методы. Результаты этих методов не взаимозаменяемы. Коррекцию дозы следует проводить с учетом метода, который использован для определения минимальных концентраций сиролимуса.

При подборе дозы препарата Рапамун следует ориентироваться не только на результаты мониторинга терапевтических концентраций, но и принимать во внимание клинические симптомы, результаты гистологических исследований и лабораторные данные.

Циклоспорин и некоторые другие лекарственные и нелекарственные вещества могут влиять на действие сиролимуса.

Инструкции по разведению раствора для приема внутрь

1. Снять с флакона защитный колпачок - для этого сдавить колпачок с боков и повернуть его. Адаптер для шприца следует вводить во флакон до тех пор, пока он не поравняется с верхним краем флакона. Не следует пытаться удалить уже введенный адаптер для шприца из флакона. Вставить один из шприцев-дозаторов в отверстие адаптера (поршень шприца полностью опущен).
2. Набрать из флакона при помощи шприца-дозатора предписанное количество раствора Рапамуна для приема внутрь. Для этого следует осторожно потянуть за поршень шприца-дозатора, пока нижняя граница черной линии поршня не сравняется с соответствующей отметкой на шприце дозаторе. При наборе раствора в шприц флакон должен находиться в вертикальном положении. Если в шприце-дозаторе появились пузырьки воздуха, то следует возвратить раствор из шприца во флакон и повторить процедуру заново.
3. Точно отмеренное количество Рапамуна следует перенести с помощью шприца только в стеклянный или в пластиковый сосуд, содержащий, как минимум, 60 мл воды или апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не следует использовать для разведения. Энергично перемешать и сразу выпить. Повторно налить в сосуд дополнительное количество воды или апельсинового сока, энергично перемешать и сразу выпить.
4. В случае необходимости приема препарата в определенное время дня, пациент должен взять препарат с собой. Наполнить шприц-дозатор до соответствующей метки и надеть на шприц-колпачок - при этом должен произойти щелчок. После этого поместить шприц-дозатор с надетым на него колпачком в футляр. Шприц с препаратом можно хранить при комнатной температуре (не превышающей 25°С) или в холодильнике. Набранный в шприц препарат должен быть использован в 24 ч.

Шприц-дозатор и колпачок предназначены для одноразового использования, после чего их нужно выбросить.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечение из органов ЖКТ, перфорация органов ЖКТ;
• рецидивирующая пептическая язвенная болезнь или кровотечение (наличие в анамнезе двух или более эпизодов прободения или кровотечений);
• желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предшествующей терапией или приемом НПВП;
• хроническая сердечная недостаточность, функциональный класс II-IV по классификации NYHA;
• клинически подтвержденная ИБС;
• заболевания периферических артерий и сосудов головного мозга;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• цереброваскулярное кровотечение или другие виды острых кровотечений;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• гематологические заболевания (например, нарушения кроветворения, поражение костного мозга, порфирия, геморрагический диатез);
• активное заболевание печени, печеночная недостаточность;
• прогрессирующее заболевание почек, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• пациенты с окклюзией периферических артерий;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;

• повышенная чувствительность к диклофенаку или другим компонентам препарата, в т.ч. другим НПВП или витаминам.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, язвенный колит и болезнь Крона вне обострения, наличие инфекции Helicobacter pylori, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), пожилые пациенты (старше 65 лет) (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная масса, сезонный аллергический ринит, отек слизистой оболочки носовой полости (в т.ч. с носовыми полипами), ХОБЛ, хронические инфекционные заболевания дыхательных путей (особенно ассоциированные с аллергическими ринитоподобными симптомами), цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, длительное применение НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антигипертензивных препаратов, диуретиков.

• детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Побочные эффекты, связанные с диклофенаком

Наиболее частыми побочными эффектами оказались нарушения со стороны ЖКТ, включая образования пептических язв. перфорации и желудочно-кишечные кровотечения, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу, особенно у пожилых пациентов.

После применения НПВП описано появление тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запора, диспепсии, боли в животе, крови в кале, кровавой рвоты, афтозного стоматита, обострение язвенного колита или болезни Крона (см. раздел "Особые указания"). Развитие гастрита встречалось реже.

В связи с применением НПВП описано развитие отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, васкулит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - ингибирование агрегации тромбоцитов, риск кровотечений, тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, усталость, сонливость; очень редко - парестезия, нарушения вкуса, ухудшение памяти, судороги, тремор, тревожность, асептический менингит, цереброваскулярные явления; частота неизвестна - длительное ежедневное применение (более 6-12 месяцев) витамина В₆ в дозах, превышающих 50 мг, может вызвать периферическую сенсорную невропатию.

Психические нарушения: очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психотические реакции.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (расплывчатое зрение, диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - преходящее нарушение слуха и лабиринтные нарушения.

Со стороны дыхательной системы: редко - астма (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, незначительное кровотечение; часто - диспепсия, боль в эпигастральной области, метеоризм, потеря аппетита, ощущение вздутия живота; редко - гастрит, желудочно-кишечные кровотечения (включая скрытые), геморрагическая диарея, кровь в кале, пептические язвы (сопровождающиеся и не сопровождающиеся кровотечением и/или перфорацией), кровавая рвота; очень редко - жалобы на симптомы в нижней части живота (включая неспецифический геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (включая язвенный стоматит), глоссит, поражения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур кишечника, панкреатит; частота неизвестна - ишемический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения со стороны печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз); нечасто - гепатит, желтуха; очень редко - молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, обратимая алопеция, экзема, эритема, пурпура (включая аллергическую пурпуру), синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, светочувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - обострение инфекционного воспаления.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая артериальную гипотензию, шок); очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Результаты клинических и эпидемиологические исследований неизменно указывают на повышенный риск артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанный с применением диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и на протяжении длительного времени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

При возникновении какого-либо из следующих симптомов потенциально опасных побочных эффектов пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу:

• дискомфорт в желудке, изжога или боль в желудке;
• рвота с кровью, черный стул или гематурия;
• кожные реакции, такие как сыпь или зуд;
• затрудненное дыхание, одышка, отек лица или других частей головы;
• окрашивание кожи или склер глаз в желтый цвет;
• выраженная усталость с потерей аппетита;
• постоянные боли в горле, поражения во рту, истощение или лихорадка;
• носовое кровотечение, кровоизлияние в кожу;
• отек лица, ног или стоп;
• уменьшение экскреции мочи в сочетании с выраженным истощением;
• сильная головная боль или ригидность затылочных мышц;
• боль в грудной клетке;
• помутнение сознания.

Наиболее часто (>10%): тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боли в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови. В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления разделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун.

Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи.

Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна, риск которой может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч. пневмонит и иногда облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).

Комбинированный лекарственный препарат, содержащий НПВП (диклофенак) и витамины группы В.

Диклофенак обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Неселективно ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов, являющихся основным звеном в развитии воспаления.

При применении препарата отмечен выраженный анальгезирующий эффект при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. При посттравматических воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боль (как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек.

Тиамин (витамин В₁) в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Витамин В₁ играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Пиридоксин (витамин В₆) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, переаминирование). Выступает в качестве кофермента важнейших ферментов, действующих в нервных тканях. Участвует в биосинтезе многих нейромедиаторов - таких как допамин, серотонин, норадреналин, адреналин, гистамин и ГАМК.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, а также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов. Оказывает благоприятное влияние на процессы в нервной системе (синтез нуклеиновых кислот и липидный состав цереброзидов и фосфолипидов). Коферментные формы цианокобаламина - метилкобаламин и аденозилкобаламин необходимы для репликации и роста клеток.

Комбинация витаминов группы В потенцирует анальгезирующее действие диклофенака.

Иммунодепрессант. Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли у пациентов, перенесших острые отторжения трансплантата 3 степени по шкале Banff, или находившихся на диализе, или с содержанием сывороточного креатинина >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Действие препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не было достаточно изучено в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать приведенную схему лечения для этой группы пациентов.

Диклофенак

Всасывание

После приема внутрь диклофенак всасывается полностью. Пища замедляет скорость абсорбции на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%.

C_max 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л) достигается примерно через 2 ч после перорального приема в дозе 50 мг. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от величины дозы препарата. В случае приема капсулы во время или после еды, прохождение через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Т.к. около половины диклофенака подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень, AUC в случае применения препарата внутрь или ректально почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

Изменение показателей фармакокинетики диклофенака при повторном введении не отмечается. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции не отмечается. Биодоступность - 50%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99.7% (преимущественно с альбумином). Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Т_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 11 ч).

Диклофенак выводится с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака происходит в печени. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Выведение

Общий системный клиренс диклофенака из плазмы составляет 263±56 мл/мин. Конечный Т_1/2 составляет 1-2 ч. Т_1/2 четырех метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч.

Один из метаболитов 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак имеет более длительный Т_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60% введенной дозы выводится в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного действующего вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых также превращаются в глюкуроновые конъюгаты. Менее 1% выводится из организма в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Всасывание, метаболизм и выведение диклофенака не зависят от возраста.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции неизмененного действующего вещества не отмечается. При КК менее 10 мл/мин увеличивается выведение метаболитов с желчью.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Витамины В₁, В₆, В₁₂

Витамины, входящие в состав препарата Нейродикловит, являются водорастворимыми, что исключает возможность их кумуляции в организме.

Тиамин и пиридоксин всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, метаболизируются в печени и выводятся почками (около 8-10% - в неизмененном виде). Степень всасывания зависит от дозы, при передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пиридоксина через кишечник.

Всасывание цианокобаламина зависит в большой степени от наличия в организме внутреннего фактора (в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника), в дальнейшем доставка витамина в ткани определяется транспортным белком транскобаламином. После метаболизма в печени цианокобаламин выводится в основном с желчью, степень выведения почками вариабельна - от 6% до 30%.

После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается, при этом C_max достигается приблизительно через 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через 2 ч после повторного приема внутрь пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином составляет около 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

T_1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62±16 ч, а средняя C_ss достигалась через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме, равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4, так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие Рапамуна. После однократного приема [¹⁴С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91.1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2.2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61% и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный T_1/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек - от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) - фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

У здоровых добровольцев после приема препарата в однократной дозе в форме таблеток средняя величина биодоступности сиролимуса приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя C_max на 35% ниже, а среднее T_max в плазме крови на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1-2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.

У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамуна вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение C_max, T_max и AUC соответственно на 65%, 32% и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамуна следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм сиролимуса.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамуна начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг 1 раз/сут, C_min сиролимуса в крови быстро достигают C_ss, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).

По данным мониторинга всех пациентов, получающих циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8.6±3 нг/мл при величине суточной дозы 2.1±0.7 мг.

Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина минимальная концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляла 19±4.1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8.2±4.2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Диклофенак

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на течение беременности и/или развитие эмбриона или плода.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске невынашивания, пороков развития сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Применение ингибиторов синтеза простагландинов в III триместре беременности может привести к следующим осложнениям:

• у плода - преждевременное закрытие артериального боталлова протока и развитие легочной гипертензии; нарушение функции почек, которая может прогрессировать до почечной недостаточности и маловодия;
• у матери и ребенка в конце беременности - удлинение времени кровотечения, связанное с ингибированием агрегации тромбоцитов, которое может наблюдаться даже при применении препарата в очень низких дозах; угнетение маточных сокращений, приводящее к задержке или удлинению процесса родов.

Витамины В₁, В₆ и В₁₂

Содержание витаминов в этой комбинации заметно превышает дозы, рекомендованные для применения во время беременности. Поэтому препарат Нейродикловит противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Витамины В₁, В₆ и В₁₂, а также небольшое количество диклофенака проникают в грудное молоко. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания во избежание нежелательного влияния на ребенка. При необходимости применения препарата у женщины в этот период грудное вскармливание прекращают.

Планирование беременности

Поскольку Нейродикловит может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется принимать препарат. У пациенток, проходящих обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. При беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказание: детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Следует избегать одновременного применения препарата Нейродикловит и системных НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с отсутствием данных, подтверждающих синергичное действие, и возможностью дополнительных побочных эффектов.

Побочные эффекты можно минимизировать путем использования наименьшей эффективной дозы на протяжении наиболее короткого периода, необходимого для контроля симптомов (см. раздел "Режим дозирования" и описанные ниже риски осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы).

Действие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга

Диклофенак повышает риск сердечно-сосудистых тромбозов (в т.ч. инфаркта миокарда и инсульта).

Соответствующий мониторинг и консультирование необходимы у пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию и/или легкую или среднетяжелую декомпенсированную сердечную недостаточность, поскольку на фоне применения НПВП описаны задержка жидкости и появление отеков.

У пациентов со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), неконтролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированной сердечной недостаточностью, диагностированной ИБС, периферической артропатией и/или атеросклерозом сосудов головного мозга следует тщательно оценить необходимость применения диклофенака.

Аналогичную оценку необходимо выполнить и перед началом длительного применения диклофенака у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений при применении диклофенака может увеличиваться при увеличении дозы и продолжительности применения, следует использовать наименьшую эффективную суточную дозу на протяжении как можно более короткого периода. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и его ответ на терапию.

Действие на ЖКТ

При применении всех НПВП отмечались такие явления, как кровотечения, изъязвления или перфорации ЖКТ, в ряде случаев со смертельным исходом.

Данные явления могут возникнуть в любое время при применении препаратов у пациентов с наличием или отсутствием предшествующих симптомов или серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе или без них. У пожилых пациентов подобные осложнения обычно имеют более серьезные последствия.

Одновременное употребление алкоголя может привести к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений.

Если у пациента, получающего диклофенак, развивается желудочно-кишечное кровотечение или язва, применение диклофенака необходимо прекратить.

Как и в случае всех НПВП, при назначении диклофенака пациентам с симптомами, свидетельствующими о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, или пациентам, имеющим в анамнезе язву, кровотечение или перфорацию желудка или кишечника, необходимо соблюдать особую осторожность и тщательно следить за состоянием пациента во время применения диклофенака (см. раздел "Побочное действие").

Риск кровотечения, изъязвления или перфорации желудка или кишечника выше при увеличении дозы НПВП, а также у пациентов, имеющих в анамнезе язву желудка или кишечника, особенно осложненную кровотечением или перфорацией (см. раздел "Противопоказания"), и у пожилых пациентов. Применение диклофенака у этих пациентов необходимо начинать с наименьшей доступной дозы. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с использованием защитных препаратов (например, мизопростола или ингибиторов протоновой помпы), так же, как и у пациентов, нуждающихся в одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих низкую дозу ацетилсалициловой кислоты/аспирина, или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск осложнений со стороны ЖКТ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно о желудочно-кишечных кровотечениях), особенно в начале терапии.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих препараты, которые могут увеличить риск изъязвления или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромбоцитарные препараты (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Также необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов, имеющих в анамнезе заболевания ЖКТ (язвенный колит или болезнь Крона), поскольку у них может развиться обострение (см. раздел "Побочное действие").

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, получающих НПВП, повышен риск побочных эффектов, особенно желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, которые могут привести к летальному исходу. Особое внимание необходимо уделять пожилым пациентам в связи с общим клиническим состоянием. В частности, у ослабленных пожилых пациентов и пожилых пациентов со сниженной массой тела следует применять препарат в наименьшей эффективной дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Действие на кожу

На фоне применения НПВП описаны очень редкие случаи серьезных кожных реакций, некоторые из которых приводили к летальному исходу, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Побочное действие"). Риск этих реакций наиболее высок в самом начале курса: в большинстве случаев реакции развивались в течение первого месяца применения препарата.

При первом появлении кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности применение диклофенака необходимо прекратить.

Действие на печень

При назначении диклофенака пациентам с печеночной недостаточностью необходимо тщательно следить за их состоянием в связи с возможным развитием обострения.

Как и при применении других НПВП, на фоне применения диклофенака может увеличиться содержание одного или нескольких печеночных ферментов. Во время длительного применения диклофенака необходим регулярный мониторинг функции печени в качестве профилактической меры. Если патологические результаты функциональных проб печени сохраняются или ухудшаются, при появлении клинических симптомов, свидетельствующих о развитии заболевания печени, или при появлении других проявлений (например, эозинофилия, сыпь) применение диклофенака следует прекратить. При применении диклофенака гепатит может развиться без продромальных симптомов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов с печеночной порфирией, поскольку диклофенак может вызвать обострение заболевания.

Сердечно-сосудистая система, почки, водно-электролитный баланс

Поскольку на фоне применения НПВП описаны задержка жидкости и появление отеков, особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе, пожилых пациентов, пациентов, одновременно получающих диуретики или другие препараты, которые могут значительно влиять на функции почек (см. также "Действие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга").

Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, у которых по какой-либо причине значительно уменьшен объем внеклеточной жидкости (например, до или после крупной операции), в связи с возможными осложнениями, такими как кровотечения и нарушения водно-электролитного баланса. При применении диклофенака у таких пациентов рекомендуется мониторинг функций почек в качестве профилактической меры.

Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с гипернатриемией.

Гематологические эффекты

Рекомендуется применять диклофенак только короткими курсами.

Во время длительного применения диклофенака, как и в случае других НПВП, рекомендуется мониторировать параметры общего анализа крови. Тщательный мониторинг необходим у пациентов с нарушениями гемостаза и тромбоцитопенией (см. раздел "Противопоказания"). Как и в случае других НПВП, диклофенак в высоких дозах может временно ингибировать один из этапов агрегации тромбоцитов.

ЦНС

Невропатии наблюдались при длительном приеме (более 6-12 месяцев) витамина В₆ в суточных дозах, превышающих 50 мг, и при кратковременном приеме (более 2 месяцев) витамина В₆ в дозах, превышающих 1 г/сут.

При развитии симптомов или признаков периферической сенсорной невропатии (парестезии) дозу следует пересмотреть и прекратить прием лекарственного препарата при необходимости.

Существующая астма/гиперчувствительность/иммунная система

У пациентов с астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (полипами носа), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно если они связаны с симптомами, напоминающими аллергический ринит) такие реакции на НПВП, как обострения астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/аспириновая астма), отек Квинке или крапивница, встречаются чаще, чем у других пациентов. Поэтому у таких пациентов рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также применимо к пациентам с аллергией на другие препараты, проявляющейся, например, в виде кожных реакций, зуда или крапивницы. Перед началом инфузии необходимо задать пациенту вопросы о реакциях гиперчувствительности (например, аллергический ринит), хронических инфекционных заболеваниях легких и астме. Как и в случае других НПВП, аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, также могут развиваться без предшествующего применения препарата.

Пациентов следует проинформировать о том, что в случае развития у них любой из реакций гиперчувствительности, например, отека лица, отека дыхательных путей (отека гортани), одышки, астмы, тахикардии, кожных реакций (эритема, экзантема, крапивница, зуд) и/или падения АД, необходимо прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с врачом.

Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, страдающих системной красной волчанкой и смешанными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с такими заболеваниями описано появление симптомов асептического менингита (ригидность мышц шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка и дезориентация) (см. раздел "Побочное действие").

Общее состояние

Как и другие НПВП, диклофенак может маскировать симптомы инфекций (например, боль), благодаря своим фармакодинамическим свойствам. Если симптомы (например, боль, воспаление) сохраняются или ухудшаются, например, при ухудшении общего состояния или появлении лихорадки, пациенту необходимо обратиться к лечащему врачу. В таких случаях следует оценить показания к противоинфекционной/антибактериальной терапии.

Головная боль, индуцированная анальгетиками

Неоправданное и длительное применение анальгетиков в высоких дозах может индуцировать головную боль, для лечения которой нельзя увеличивать дозу препарата. При необходимости следует проинформировать об этом пациента.

Анальгетическая нефропатия

Рутинное применение анальгетиков, особенно комбинации нескольких анальгетических веществ, может привести к стойкому поражению почек, включая риск почечной недостаточности. При необходимости пациенты должны быть об этом проинформированы.

Контроль лабораторных параметров

В зависимости от продолжительности применения диклофенака настоятельно рекомендуется осуществлять мониторинг ионограммы сыворотки крови, кислотно-основного равновесия, водного баланса и активности печеночных ферментов, а также функций печени и почек, общего анализа крови, свертывания крови и теста на скрытую кровь в кале.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов необходимо контролировать содержание глюкозы в крови.

При применении калийсберегающих диуретиков необходимо тщательно мониторировать содержание калия в сыворотке крови. При применении антикоагулянтов необходимо контролировать свертывание крови. Дополнительные рекомендации приведены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Диклофенак благодаря своим фармакодинамическим свойствам может маскировать симптомы, характерные для инфекционно-воспалительных заболеваний.

При введении витамина В₁₂ клиническая картина, а также лабораторные анализы при фуникулярном миелозе или пернициозной анемии могут терять свою специфичность.

Прием алкоголя и черного чая снижает абсорбцию тиамина. Употребление напитков, содержащих сульфиты (например, вино) повышает деградацию тиамина.

Пациентам с новообразованиями, за исключением случаев, сопровождающихся мегалобластной анемией и дефицитом витамина В₁₂, не следует применять препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Нейродикловит возникают зрительные нарушения, головокружение, сонливость или другие нарушения со стороны ЦНС, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, ГКС и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с антителами к рецепторам интерлейкина-2 не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный T_1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы. Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятными последствиями являются сепсис и летальный исход.

Поскольку не установлена безопасность и эффективность Рапамуна в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантатом печени de novo применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с легочным трансплантатом de novo, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае, если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходим мониторинг функции почек. Следует иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином более 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.

Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

При одновременном применении препарата Нейродикловит с перечисленными ниже лекарственными препаратами могут возникнуть следующие реакции:

НПВП и ГКС - увеличение частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Антикоагулянты и антиагреганты - увеличение риска развития кровотечений (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Ацетилсалициловая кислота - повышение риска кровотечения из ЖКТ (рекомендуется соблюдать осторожность, проводить тщательный мониторинг свертываемости крови).

Литий, дигоксин - повышение содержания лития и концентрации дигоксина в плазме крови (рекомендуется постоянный контроль содержания лития и гликозидов в сыворотке крови).

Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II - уменьшение гипотензивного действия (рекомендуется контроль АД), увеличение риска нефротоксичности, гиперкалиемии (рекомендуется контролировать функцию почек и содержание калия, необходима достаточная гидратация).

Антигипертензивные препараты - уменьшение гипотензивного эффекта (рекомендуется тщательный контроль артериального давления).

Диуретики - уменьшение гипотензивного эффекта (рекомендуется контроль АД), увеличение риска нефротоксичности (рекомендуется контролировать функцию почек, необходима достаточная гидратация).

Калийсберегающие диуретики - потенцирование эффекта (рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Алкоголь - повышение риска повреждения слизистой оболочки ЖКТ и обострения потенциального желудочно-кишечного кровотечения (комбинации следует избегать).

Циклоспорины - увеличение риска нарушений ЖКТ (комбинации следует избегать).

Триамтерен - почечная недостаточность (комбинации следует избегать).

Такролимус - почечная недостаточность (комбинации следует избегать).

Ингибиторы цитохрома Р4502С9 (например, сульфинпиразон и вориконазол) - увеличение концентрации диклофенака в сыворотке крови и его экспозиции (комбинации следует избегать).

Моклобемид - увеличенный эффект диклофенака.

Колестирамин, колестипол - задержка и уменьшение всасывания диклофенака (рекомендуется принимать диклофенак за 1 ч до или через 4-6 ч после приема данных препаратов).

Метотрексат - усиление токсичности метотрексата вследствие ингибирования клиренса и увеличения содержания метотрексата в крови (рекомендуется соблюдать осторожность при применении диклофенака менее чем за 24 ч до или через 24 ч после приема метотрексата).

Фенитоин - увеличение концентрации в плазме крови (рекомендуется постоянный контроль содержания в плазме и коррекция дозы).

Пероральные гипогликемические препараты - возможны колебания концентрации глюкозы в крови (рекомендуется проводить контроль концентрации глюкозы в крови).

Хинолоны - имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов, получавших одновременно производные хинолона и диклофенак (комбинации следует избегать).

Зидовудин - увеличение риска гематотоксичности.

Витамин В₆ может снижать эффективность леводопы при одновременном применении.

Тиамин инактивируется 5-фторурацилом в результате конкурентного ингибирования последним фосфорилирования тиамина.

При длительном лечении фуросемидом возможно повышение почечной экскреции тиамина.

Изониазид, циклосерин, D-пеницилламин могут снижать эффективность витамина В₆.

Антациды, алкоголь и чай снижают всасывание тиамина.

Совместное применение антагонистов пиридоксина (например, изониазида, гидралазина, D-пеницилламина или циклосерина) может уменьшить эффективность витамина В₆.

Сульфитсодержащие напитки (например, вино) способствуют разрушению тиамина.

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализующегося в тонком кишечнике Р-гликопротеина, при участии которого осуществляется выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, способны влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения циклоспорина А в дозе 300 мг в форме микроэмульсии приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80% соответственно. Результат действия циклоспорина А проявлялся и в увеличении C_max и T_max сиролимуса в крови. При применении сиролимуса за 2 ч до приема микроэмульсии циклоспорина А не отмечалось никакого влияния на AUC и C_max сиролимуса в крови. У здоровых добровольцев, получавших сиролимус в однократной дозе одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, или с 4-часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.

При многократном приеме рифампицина (индуктор CYP3A4) наблюдалось снижение концентрации сиролимуса в крови после однократного приема Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5.5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и C_max приблизительно на 82% и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) значительно изменял скорость, степень всасывания и биодоступность сиролимуса, о чем свидетельствовало 4.4-, 1.4- и 10.9-кратное увеличение соответственно C_max, T_max и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.

При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса в дозе 2 мг однократно и вориконазола (ингибитор CYP3A4) внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем - по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней, отмечалось в среднем 7-кратное повышение C_max и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.

При одновременном приеме Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь и дилтиазема в дозе 120 мг биодоступность сиролимуса значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса увеличивались соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

При назначении верапамила (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2.3, 1.1 и 2.2 раза. Значения C_max и AUC S-(-)верапамила в плазме увеличивались в 1.5 раза, a T_max уменьшалось на 24%. Следует контролировать концентрацию сиролимуса в крови и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.

При назначении эритромицина (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4.4, 1.4 и 4.2 раза. C_max, T_max и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1.6, 1.3 и 1.7 раза. Следует контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и пероральным контрацептивом, содержащим 300 мкг норгестрела/30 мкг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия Рапамуна в однократной дозе и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 способны замедлять метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например, блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые средства (клотримазол, флуконазол), антибиотики (тролеандомицин), а также бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз.

Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-гликопротеина могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм, поэтому его не следует употреблять во время приема Рапамуна.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.

При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

Симптомы

Признаками передозировки могут быть рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, головокружение, шум в ушах и судороги. В случае значительного отравления возможны острая почечная недостаточность и повреждение печени, а также угнетение дыхания и цианоз.

Лечение

При передозировке пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение симптоматической терапии и поддерживающих мер, направленных на стабилизацию жизненно важных функций организма. Форсированный диурез, гемодиализ и гемоперфузия не рекомендованы. После приема потенциально токсичной избыточной дозы может потребоваться введение активированного угля, а также освобождение желудка (рвота, промывание желудка).

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.

Симптомы в основном совпадают с побочными реакциями. У одного пациента, принявшего Рапамун в дозе 150 мг, наблюдалась фибрилляция предсердий.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что сиролимус не может быть в существенных количествах удален из организма с помощью диализа.