Нейродолон и Цефаклор Штада

• лечение острой боли легкой и средней тяжести у взрослых.

Для лечения острых и хронических инфекций различной тяжести, вызванных чувствительными к цефаклору микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
• инфекции уха, горла и носа, например, воспаление среднего уха, синусит, тонзиллит и фарингит;
• инфекции почек и мочевыводящих путей, в т.ч. гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей.

Внутрь, не разжевывая капсулу и запивая достаточным количеством жидкости (предпочтительней воды). По возможности препарат принимают, находясь вертикальном положении.

В исключительных случаях капсулу препарата Нейродолон можно вскрыть и принять внутрь/ввести через зонд лишь содержимое капсулы. При приеме внутрь содержимого капсулы рекомендуется нейтрализовать его горький вкус приемом пищи, например, банана.

Применяют по 100 мг (1 капс.) 3-4 раза/сут с равными интервалами между приемами. При выраженных болях - по 200 мг (2 капс.) 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг/сут (6 капс.).

Дозы подбирают в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной переносимости препарата. Следует применять минимально эффективную дозу в течении максимально короткого промежутка времени. Продолжительность лечения не должна превышать 2 недель.

Пациенты старше 65 лет: в начале лечения по 100 мг (1 капс.) 2 раза/сут утром и вечером. Доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг/сут (3 капс.).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточность: коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с гипоальбуминемией: максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг/сут (3 капс.). При необходимости применения препарата в более высокой дозе пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Внутрь. Взрослым и детям старше 10 лет - по 0.25-0.5 г 3 раза/сут.

Капсулы рекомендуется запивать небольшим количеством воды.

Маленьким детям назначать в виде суспензии.

Детям до 1 месяца - доза не определена, от 1 месяца и старше - по 6.7-13.4 мг/кг каждые 8 ч или по 10-20 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза - 40 мг/кг, но не более 1 г/сут. Средняя продолжителднйогь лечения 7-10 дней. Не следует сокращать длительность приема препарата.

Приготовление суспензии для приема внутрь.

Во флакон с гранулами налить воды до метки и тщательно взболтать. После оседания пены долить воды до метки. Суспензия готова к употреблению.

В холодильнике (2°-8°С) приготовленная суспензия Цефаклор Штада хранится 14 дней.

Перед каждым использованием содержимое флакона тщательно взбалтывают.

Дозу отмеряют прилагаемой мерной ложкой.

Суспензию Цефаклор Штада можно принимать во время еды, это не влияет на всасывание препарата.

1 мерная ложка (5 мл) суспензии Цефаклор Штада 125 мг/5 мл содержит 125 мг цефаклора.

1 мерная ложка (5 мл) суспензии Цефаклор Штада 250 мг/5 мл содержит 250 мг цефаклора.

При заболеваниях почек изменения дозы Цефаклора Штада не требуется. При гемодиализе T_1/2 препарата из сыворотки сокращается на 25-30%. При необходимости регулярного гемодиализа перед процедурой гемодиализа рекомендуется ударная доза от 250 мг до 1 г цефаклора. Между процедурами гемодиализа препарат применяют в вышеуказанных дозах.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• пациенты с риском развития печеночной энцефалопатии и пациенты с холестазом, т.к. может развиться энцефалопатия или усугубиться течение уже имеющейся энцефалопатии или атаксии;
• пациенты с миастенией gravis в связи с миорелаксирующим действием флупиртина;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями печени или алкоголизмом;
• одновременное применение флупиртина с другими лекарственными препаратами, которые могут оказывать гепатотоксическое действие;
• пациенты с недавно излеченным или имеющимся звоном в ушах, т.к. данные пациенты имеют высокий риск активности печеночных ферментов;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Почечная недостаточность, гипоальбуминемия, пожилой возраст старше 65 лет.

• детский возраст до 3 лет (капсулы);
• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: выраженные аллергические заболевания, бронхиальная астма в анамнезе; хроническая почечная недостаточность, лейкопения, геморрагический синдром; острые желудочно-кишечные заболевания, сопровождающиеся рвотой и диареей; сахарный диабет (наличие сахарозы); наследственная непереносимость фруктозы, недостаточность всасывания глюкозы-галактозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы (гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/-250 мг); беременность, период лактации.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%), часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%), нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%), редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - <1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к препарату, аллергические реакции (в отдельных случаях сопровождающиеся повышенной температурой тела, кожной сыпью, крапивницей, кожным зудом).

Со стороны обмена веществ: часто - отсутствие аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение сна, депрессия, беспокойство/нервозность, головокружение, тремор, головная боль; нечасто - спутанное сознание.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, тошнота, рвота, боль в области желудка, запор, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - потливость.

Прочие: очень часто - усталость/слабость (у 15% больных), особенно в начале лечения.

Побочные действия в основном зависят от дозы препарата (за исключением аллергических реакций). Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения или после окончания лечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, зуд в области половых органов, крапивница, эозинофилия, артралгия, лихорадка, одышка, ангионевротический отек, конъюнктивит, обморочные состояния, полиморфная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия.

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, бессонница, головокружение, парестезии, двигательное возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, астения.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, дизурия, никтурия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диспепсия (диарея, тошнота, рвота, запоры), псевдомембранозный энтероколит, боль в животе, гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны органов кроветворения: гипопластическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Лабораторные показатели: гиперазотемия, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Прочие: кандидомикоз, суперинфекция, повышенное потоотделение.

Флупиртин является представителем селективных активаторов нейрональных калиевых каналов (Selective Neuronal Potassium Channel Opener - SNEPCO) и относятся к неопиоидным анальгетикам центрального действия.

Флупиртин активирует связанные с G-белком нейрональные К⁺ каналы внутреннего выпрямления. Выход ионов К⁺ вызывает стабилизацию потенциала покоя и снижение возбудимости мембран нейронов. В результате наступает непрямое ингибирование рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат), поскольку блокада рецепторов NMDA ионами Mg²⁺ сохраняется до тех пор, пока не наступит деполяризация клеточной мембраны (непрямое антагонистическое действие на NMDA-рецепторы).

При терапевтически значимых концентрациях флупиртин не связывается с альфа_1^-, альфа_2^-, 5НТ₁(5-гидрокситрнптофан)-, 5НТ₂-серотониновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами.

Такое центральное действие флупиртина приводит к реализации трех основных эффектов.

Анальгетический эффект

По причине селективного открытия потенциал-зависимых К⁺ каналов нейронов с сопутствующим выходом ионов К⁺ потенциал покоя нейрона стабилизируется. Нейрон становится менее возбудимым.

Непрямой антагонизм флупиртина в отношении NMDA-рецепторов защищает нейроны от входа ионов Са²⁺. Таким образом, смягчается сенсибилизирующий эффект повышения внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺.

Следовательно, при возбуждении нейрона происходит ингибирование передачи восходящих ноцицептивных импульсов.

Миорелаксирующий эффект

Фармакологические эффекты, описанные для анальгетического эффекта, функционально подкрепляются усилением поглощения ионов Са²⁺ митохондриями, которое имеет место при терапевтически значимых концентрациях. Миорелаксирующее действие возникает в результате сопутствующего ингибирования передачи импульсов к моторным нейронам и соответствующих эффектов вставочных нейронов. Таким образом, этот эффект проявляется, в основном, в отношении локальных мышечных спазмов, а не в отношении всей мускулатуры в целом.

Эффект процессов хронификации

Процессы хронификации следует рассматривать как процессы нейрональной проводимости, обусловленные пластичностью функций нейронов.

Посредством индукции внутриклеточных процессов эластичность функций нейронов создает условия для реализации механизмов типа "взвинчивания", при которых происходит усиление ответа за каждый последующий импульс. За запуск таких изменений во многом ответственны NMDA-рецепторы (экспрессия генов). Непрямая блокада этих рецепторов под действием флупиртина приводит к подавлению этих эффектов. Таким образом, создаются неблагоприятные условия для клинической значимости хронизации боли, а в случае присутствующей ранее хронической боли - для "стирания" болевой памяти посредством стабилизации мембранного потенциала, что приводит к снижению болевой чувствительности.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения.

Как и все бета-лактамные антибиотики, цефаклор ингибирует биосинтез клеточной стенки размножающихся бактерий. Тип его действия - бактерицидный.

Как и все цефалоспорины I и II поколения, Цефаклор характеризуется лишь промежуточной резистентностью к β-лактамазам, но резистентен к пенициллиназам.

Считаются чувствительными к Цефаклору следующие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp, Heamophilus influenzae, включая резистентные к ампициллину штаммы, Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы, Bacteroides spp (за исключением fragilis), Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus, Propionibacterium, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

Считаются резистентными к цефаклору следующие микроорганизмы: Listeria spp., Bordetella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pseudomonas spp., Bacteroides fragilis, Campylobacter jejuni, большинство штаммов Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp., Serratia spp., Acinetobacter spp.

После приема внутрь флупиртин быстро и практически полностью (90%) всасывается в ЖКТ. До 75% принятой дозы метаболизируется в печени с образованием метаболитов М₁ и М₂. Активный метаболит М₁ (2-амино-3-ацетамино-6-(4-фтор)-бензиламинопиридин) образуется в результате гидролиза уретановой структуры (1-я фаза реакции) и последующего ацетилирования (2-я фаза реакции) и обеспечивает в среднем 25% обезболивающей активности флупиртина. Другой метаболит М₂ - не является биологически активным, образуется в результате реакции окисления (1-я фаза) п-фторбензила с последующей конъюгацией (2-я фаза) п-фторбензойной кислоты с глицином. Исследования по поводу того, какой изофермент преимущественно участвует в окислительном пути деструкции, не проводились. Следует ожидать, что флупиртин будет обладать лишь незначительной способностью к взаимодействию.

Т_1/2 флупиртина из плазмы крови составляет около 7 ч (10 ч для основного вещества и метаболита М₁), что является достаточным для обеспечения анальгетического эффекта.

Концентрация флупиртина в плазме крови пропорциональна дозе.

У лиц пожилого возраста (старше 65 лет), по сравнению с молодыми пациентами, наблюдается увеличение Т_1/2 (до 14 ч при однократном приеме и до 18.6 ч при приеме в течение 12 дней) и C_max препарата в плазме крови, соответственно в 2-2.5 раза выше.

Большей частью выводится почками (69%): 27% - в неизмененном виде, 28% - в виде метаболита М₁ (ацетил-метаболит), 12% - в виде метаболита М₂ (п-фторгиппуровая кислота); 1/3 введенной дозы выводится в виде метаболитов невыясненной структуры. Небольшая часть дозы выводится из организма с желчью и калом.

От 75% до 92% дозы цефаклора всасывается, главным образом, из верхнего отдела тонкого кишечника. После однократного приема цефаклора натощак в дозе 250 мг, 500 мг и 1000 мг C_max в плазме достигалась через 60 мин после приема и составляла, соответственно, около 7, 15 и 26 мг/л.

У детей, получавших цефаклор натощак в дозе 10 мг/кг и 15 мг/кг, C_max в сыворотке составляла, соответственно, около 10.8 мг/л и 13.1 мг/л. После 10 дней приема цефаклор в организме не накапливался.

Хотя прием пищи и не влияет на степень всасывания (AUC), он снижает скорость всасывания, приводя к увеличению времени достижения C_max и 30% снижению C_max.

Через 4-6 ч после приема активный препарат, как правило, в плазме не обнаруживается.

Распределение

Цефаклор распределяется в различных тканях и физиологических жидкостях. Например, высокая концентрация достигается в предстательной железе и в желчи. Связывание с белками сыворотки составляет около 25%. Ниже приведены концентрации цефаклора в тканях и жидкостях организма человека через различные интервалы времени после приема.

Метаболизм и выведение

В растворе цефаклор химически нестабилен и распадается самопроизвольно в физиологических жидкостях, например, в моче. Поэтому степень истинного метаболического клиренса оценить сложно. Метаболизированный препарат, если и присутствует, то составляет очень незначительную долю продуктов распада цефаклора.

Выведение происходит, главным образом, через почки. За 8 ч после приема почками выводится 50-70% дозы в виде микробиологически активного препарата и до 30% дозы в виде неактивных продуктов распада.

92% дозы радиоактивно меченого цефаклора выводится почками и 4% через ЖКТ.

Средний T_1/2 из ппазмы составляет 45 мин (29-60 мин). Он дозозависим, т.е. после однократного приема более высокой дозы (например, 500 мг или 1000 мг) T_1/2 несколько длиннее, чем после однократного приема более низких доз.

T_1/2 из сыворотки увеличен при нарушенной функции почек, но при приеме такими пациентами цефаклора 3 раза/сут препарат в организме не кумулируется. При анурии T_1/2 цефаклора из сыворотки составляет до 3.5 ч. Цефаклор выводится при гемодиализе. Гемодиализ сокращает T_1/2 из сыворотки на 25-30%. Видимый объем распределения составляет около 26 л. Почечный клиренс цефаклора находится в пределах 188-230 мл/мин, а общий клиренс - 370-455 мл/мин.

Результаты исследования фармакокинетики у детей и у взрослых практически не отличаются.

Недостаточно данных о применении флупиртина при беременности. В экпериментальных исследованиях на животных флупиртин показал репродуктивную токсичность, но не тератогенность. Потенциальный риск для человека не известен. Препарат Нейродолон нельзя применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Согласно проведенным исследованиям, флупиртин в незначительном количестве проникает в грудное молоко. В связи с этим, Нейродолон нельзя применять в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда в приеме препарата есть крайняя необходимость. При необходимости применения препарата Нейродолон в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефаклор выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Капсулы противопоказаны детям в возрасте до 3 лет.

Маленьким детям назначать в виде суспензии.

Детям до 1 месяца - доза не определена, от 1 месяца и старше - по 6.7-13.4 мг/кг каждые 8 ч или по 10-20 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза - 40 мг/кг, но не более 1 г/сут. Средняя продолжителднйогь лечения 7-10 дней. Не следует сокращать длительность приема препарата.

С осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста старше 65 лет.

Пациенты старше 65 лет: в начале лечения по 100 мг (1 капс.) 2 раза/сут утром и вечером. Доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости препарата.

Препарат Нейродолон следует применять в том случае, если лечение другими обезболивающими препаратами (например, НПВП или легкие опиоидные препараты) противопоказано.

У пациентов со сниженной функцией почек следует контролировать концентрацию креатинина в плазме крови.

У пациентов старше 65 лет или с выраженными признаками почечной недостаточности или гипоальбуминемии необходимо проводить коррекцию дозы.

Во время лечения препаратом Нейродолон 1 раз в неделю следует контролировать состояние функции печени, т.к. при терапии флупиртином возможно повышение активности "печеночных" трансаминаз, развитие гепатита печеночной недостаточности.

Если результаты исследования печени отклоняются от нормы или проявляются клинические симптомы, которые указывают на поражение печени, то следует прекратить применение препарата Нейродолон.

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения препаратом Нейродолон необходимо обращать внимание на любые симптомы поражения печени (например, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в желудке, усталость, темная моча, желтуха, зуд). При проявлении таких симптомов следует прекратить прием препарата Нейродолон и в срочном порядке обратиться к врачу.

При лечении флупиртином возможны ложноположительные реакции теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении концентрации билирубина в плазме крови.

При применении препарата в высоких дозах в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что препарат Нейродолон может ослаблять внимание и замедлять скорость реакции, во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности. Особо важно это помнить при одновременном употреблении алкоголя.

При пропуске дозы следует принять препарат как можно скорее. Если пропущено несколько доз, следует обратиться к врачу, чтобы как можно раньше выявить возможное ухудшение состояния больного.

Не следует досрочно прекращать прием препарата, т.к. возможен рецидив заболевания.

Во время лечения возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

При появлении реакций повышенной чувствительности прекращают прием препарата и проводят соответствующие неотложные мероприятия, такие как в/в введение норэпинефрина, антигистаминных препаратов или ГКС.

Усиливает действие алкоголя, седативных средств и миорелаксантов. В связи с тем, что флупиртин имеет высокую степень связи с белками, он может изменять степень связывания с белками других одновременно применяемых препаратов. В результате исследования in vitro взаимодействия флупиртина с варфарином, ацетилсалициловой кислотой, диазепамом, бензилпенициллипом, дигоксином, глибенкламидом, пропранололом, клонидином, было выявлено, что только веропамил и диазепам вытесняются флупиртином из связи с белками плазмы, что может приводить к усилению их активности.

При одновременном применении флупиртина и непрямых антикоагулянтов - производных кумарина рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время для того, чтобы своевременно скорректировать дозу прямых антикоагулянтов. Данных о взаимодействии с другими антикоагулянтами или антиагрегантными средствами нет (ацетилсалициловая кислота и др.). При одновременном применении флупиртина с препаратами, которые метаболизируются в печени, требуется регулярный контроль активности "печеночных" ферментов. Следует избегать комбинированного применения флупиртина и лекарственных средств, содержащих парацетамол и карбамазепин.

Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов

Усиливает (взаимно) нефротоксичность аминогликозидов, полимиксинов, фенилбутазона.

Антибактериальный эффект повышают аминогликозиды, метронидазол, полимиксины, рифампицин, ослабляют хлорамфеникол, тетрациклины.

Антациды, содержащие магния или алюминия гидроксид, замедляют степень всасывания препарата.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин, ранитидин, низатидин, роксатидин, фамотидин) не оказывают влияния на скорость и степень всасывания.

Блокаторы канальцевой секреции задерживают выведение цефаклора почками.

Имеются сообщения о единичных случаях передозировки с суицидальными измерениями. При этом прием дозы 5 г флупиртина вызвал следующие симптомы: тошнота, тахикардия, состояние прострации, плаксивость, ступор, спутанность сознания, оглушенность сознания, сухость слизистой оболочки полости рта.

После рвоты или применения форсированного диуреза, приема активированного угпя и введения электролитов самочувствие восстанавливалось в течение 6-12 ч. Об опасных для жизни состояниях не сообщалось.

В случае передозировки или признаках интоксикации следует иметь ввиду возможность возникновения нарушений со стороны ЦНС, а также проявления гепатотоксичности но типу усиления метаболических нарушений в печени. Следует провести симптоматическое лечение. Специфический антидот не известен

Симптомы: тошнота, рвота, диарея

Лечение: активированный уголь, обеспечение необходимой вентиляции и перфузии, контроль и поддержание на необходимом уровне газов крови, сывороточных электролитов. Гемодиализ не эффективен.