Анданте и Валцикон

• для лечения пациентов с бессонницей, у которых затруднено засыпание. Препарат показан только в тех случаях, когда нарушение носит тяжелый характер, приводит к чрезмерной усталости и вызывает снижение работоспособности.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет:

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес;
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом;
• профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.

Взрослые:

• лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.

Препарат принимают внутрь, через 2 ч после приема пищи, непосредственно перед отходом ко сну, либо после того, как пациент почувствует, что не может заснуть.

Рекомендуемая доза для взрослых - 10 мг. Максимальная суточная доза 10 мг (следует предупреждать пациентов о вреде приема повторной дозы в течение одной ночи).

Продолжительность лечения не должна превышать 2 недели.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) назначают дозу 5 мг (ввиду большей чувствительности к снотворным).

При легкой и средней степени печеночной недостаточности суточная доза не должна превышать 5 мг (из-за замедленного выведения залеплона из организма).

При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по безопасности препарата при тяжелой почечной недостаточности отсутствуют.

Данные о применении препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют. В данной возрастной группе залеплон противопоказан.

Препарат Валцикон принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней.

При рецидивах инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex, наиболее верным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых признаках и симптомах рецидива, вызванного вирусом Herpes simplex.

В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2000 мг 2 раза/сут в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сут, т.к. превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе.

Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

У иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз/сут. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Взрослые с иммунодефицитом

У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза/сут, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Дети. Эффективность лечения валацикловиром у детей не исследовали.

Пациенты пожилого возраста. Необходимо учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста - доза валацикловира должна быть соответствующим образом скорректирована. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Пациенты с нарушением функции почек. Дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Таблица 2. Коррекция дозы валацикловира для применения у взрослых и подростков от 12 до 18 лет с нарушением функции почек

Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес

Опыт применения валацикловира у детей со значениями КК менее 50 мл/мин/1.73 м² отсутствует.

Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Необходимо часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями КК.

Дополнительная информация для показания: лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Валацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекции дозы валацикловира не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (некомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы валацикловира, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен.

Информация о дозах более 4000 мг/сут для пациентов с инфекциями, вызванными вирусом Herpes simplex и цитомегаловирусом, указана в разделе "Особые указания".

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• синдром обструктивного апноэ сна;
• тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая миастения;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: хроническая дыхательная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, алкогольная или лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), депрессия.

• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому компоненту препарата;
• детский возраст до 12 лет;
• детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

С осторожностью

• почечная недостаточность;
• одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами залеплона являются амнезия, парестезия, сонливость и дисменорея.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Амнезия

При применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах может развиться антероградная амнезия. Этот риск повышается при приеме более высоких доз. Амнезия может сопровождаться неадекватным поведением.

Депрессия

На фоне лечения бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными препаратами может манифестировать скрытая депрессия.

Психические и парадоксальные реакции

На фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных препаратов могут развиваться реакции типа неусидчивости, тревожности, раздражительности, сниженного контроля, агрессии, нарушений мышления, бреда, приступов сильного гнева, ночных кошмаров, деперсонализации, галлюцинаций, психоза, неадекватного поведения, экстраверсии, несвойственной характеру, и другие нежелательные поведенческие реакции. Они чаще развиваются у пожилых людей.

Зависимость

Прием препарата (даже в терапевтических дозах) может привести к развитию физической зависимости: прекращение лечения может сопровождаться синдромом отмены. Может сформироваться психическая зависимость. Было описано злоупотребление бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными веществами.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим образом: очень часто (≥1 на 10), часто (≥1 на 100 и <1 на 10), нечасто (≥1 на 1000 и <1 на 100), редко (≥1 на 10000 и <1 на 1000), очень редко (<1 на 10000).

Данные клинических исследований

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Данные постмаркетинговых исследований

Со стороны системы крови и органов кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения. В основном, лейкопения наблюдалась у больных со сниженным иммунитетом.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психические нарушения: редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко - ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушениями функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих высокие дозы валацикловира (8 г/сут) для профилактики цитомегаловирусной инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расцениваются как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко - зуд; очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек); редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек. Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать адекватный питьевой режим во время лечения.

Прочие: у больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Снотворный препарат пиразоло-пиримидинового типа, по химической структуре отличается от бензодиазепинов и других снотворных средств. Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1 типа (ω-1).

Существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении различных фаз сна. При применении в дозе 5 мг и 10 мг в течение 2-4 недель не вызывает фармакологической толерантности. Кроме того, оказывает седативное, незначительно выраженное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (ω) рецепторных комплексов ГАМК типа А. Взаимодействие с ω-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС.

Валацикловир представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.

Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex 1, 2 типов), вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus), цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса человека 6 типа.

Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму - ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

По результатам обширного исследования штаммов вирусов Herpes simplex и Varicella zoster, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.

Всасывание

При приеме внутрь быстро и почти полностью (примерно 71%) всасывается, достигая C_max в плазме крови через 1 ч. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет примерно 30%.

Распределение

Является жирорастворимым соединением, V_d после в/в введения составляет около 1.4±0.3 л/кг. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами очень мала, т.к. примерно 60% связывается с белками плазмы.

Концентрация залеплона в плазме крови повышалась линейно, в зависимости от дозы. При приеме в суточных дозах до 30 мг кумуляции не наблюдается.

Метаболизм

В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который, в свою очередь, с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксо-дезэтилзалеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона лишены активности.

Выведение

Осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом почками (71%) и через кишечник (17%). 57% принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов в виде глюкуронидов, 9% дозы - 5-оксо-дезэтилзалеплона или его метаболита (глюкуронида). Оставшаяся часть дозы - в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, выводимых через кишечник, преобладает 5-оксозалеплон. Т_1/2 составляет около 1 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Залеплон метаболизируется преимущественно в печени и, в значительной степени, подвергается пресистемному метаболизму. У пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени клиренс залеплона после приема внутрь был снижен на 70% и 87% соответственно, что приводило к значимому повышению средних значений С_max и AUC (до 4 и 7 раз у пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести доза залеплона должна быть снижена. Препарат не рекомендован пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести существенно не отличается от таковой у здоровых, хотя концентрация неактивных метаболитов у них выше. Фармакокинетика залеплона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалась.

Всасывание

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ, быстро и практически полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени - валацикловиргидролазой.

При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению C_max в плазме крови по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.

Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени

Значения С_max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.

Значения для Т_max отражают медианное значение и диапазон значений.

C_max валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Вирусы Varicella zoster и Herpes simplex значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.

Распределение

Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15%). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV); около 2.5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (CMMG).

Метаболизм

После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-OH-ACV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88% от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11% на CMMG и 1% на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек Т_1/2 ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизменном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т_1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функцией почек.

Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функцией почек (средний КК 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 ч, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний КК 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 ч. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, CMMG и 8-OH-ACV были в 2, 4 и 5-6 раз выше соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), CMMG и 8-OH-ACV между двумя популяциями: с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Т_1/2 ацикловира не зависит от функции печени.

Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг/сут.

ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами.

Трансплантация органов. C_max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут, была сопоставима или выше C_max, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.

Беременность

Исследования у животных не показали тератогенных и эмбриотоксических эффектов, однако имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности залеплона во время беременности и лактации.

Препарат Анданте противопоказан при беременности. Пациенток детородного возраста следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности.

Если по веским медицинским показаниям залеплон применялся на поздних сроках беременности или в высоких дозах во время родов, у новорожденного возможно развитие гипотермии, мышечной гипотонии, умеренного угнетения дыхания в результате фармакологического действия препарата.

У младенцев, рожденных от матерей, постоянно принимавших бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты на поздних сроках беременности, может развиться физическая зависимость, а также риск развития симптомов отмены в постнатальном периоде.

Период лактации

Залеплон проникает в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении валацикловира при беременности. Валацикловир следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений соответственно (из которых 29 и 756 соответственно принимали препараты в I триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, подвергшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Период грудного вскармливания

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. После приема валацикловира в дозе 500 мг внутрь C_max в грудном молоке в 0.5-2.3 раза (в среднем в 1.4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировались от 1.4 до 2.6 (среднее значение 2.2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2.24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза/сут дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. Т_1/2 ацикловира из грудного молока такой же, как и из плазмы крови. Валацикловир в неизменном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка.

Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.

Тем не менее, ацикловир для в/в введения применяется для лечения заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, у младенцев в дозе 30 мг/кг/сут.

Фертильность

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.

Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет, а также в возрасте до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

У пациентов, принимавших седативные/снотворные средства, были описаны такие виды сложного поведения, как "вождение во сне" (т.е. управление автомобилем при неполном пробуждении после приема седативных/снотворных средств, с последующей амнезией). Эти явления могут развиваться как у лиц принимавших седативные/снотворные средства, так и у лиц не принимавших их. Хотя такие виды поведения, как "вождение во сне", могут развиваться при приеме только седативных/снотворных средств в терапевтических дозах, очевидно, что употребление алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС, совместно с седативными/снотворными средствами может способствовать повышению риска развития такого поведения, как и превышение максимальной рекомендованной суточной дозы. Из-за риска для пациента и окружающих при развитии эпизодов "вождения во сне" рекомендуется прекратить прием залеплона. После приема седативных/снотворных средств у пациентов могут отмечаться и другие виды сложного поведения при неполном пробуждении (например, приготовление и употребление пищи, совершение телефонных звонков, половой акт). Как и в случае вождения во сне, пациенты обычно не помнят об этих событиях.

У пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, включая залеплон, описаны тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции: ангионевротический отек языка, голосовых связок или гортани после приема первой или последующих доз седативных/снотворных средств, включая залеплон. У некоторых пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, дополнительно развивались одышка, спазм горла или тошнота, рвота. Некоторым пациентам потребовалась неотложная медицинская помощь. Если ангионевротический отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, может развиться обструкция дыхательных путей, которая может привести к летальному исходу. Пациентам, у которых развился ангионевротический отек на фоне лечения залеплоном, не следует повторно принимать препараты, содержащие это вещество.

Бессонница может быть симптомом физического или психического заболевания. Если после краткосрочного лечения залеплоном бессонница сохраняется или прогрессирует, следует провести повторную диагностику для установления диагноза.

Залеплон характеризуется коротким Т_1/2 из плазмы крови. Если пациент просыпается вскоре после полуночи, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Принимать вторую дозу препарата в течение одной ночи запрещено. Совместное применение залеплона с другими лекарственными средствами, которые обладают известным влиянием на изофермент CYP3A4, может привести к изменениям концентрации залеплона в плазме крови.

Риск при совместном применении с опиоидными анальгетиками

Совместное применение Анданте с опиоидными анальгетиками может привести к выраженному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Из-за этих рисков совместное назначение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины, или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками должно быть рассмотрено для тех пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если решение назначить Анданте совместно с опиоидными анальгетиками принято, следует использовать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче. Пациентам следует внимательно следить за признаками и симптомами угнетения дыхания и седации. В этом отношении настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их опекунов (если, применимо), чтобы они были осведомлены об этих симптомах.

Привыкание

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов короткого действия в течение нескольких недель может сопровождаться снижением снотворного эффекта.

Зависимость

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов может привести к развитию физической и психической зависимости, вероятность которой повышается при применении в высоких дозах, при длительной терапии, хроническом алкоголизме и наличии лекарственной зависимости в анамнезе. При сформировавшейся физической зависимости резкая отмена препарата приводит к развитию синдрома отмены: головной боли, боли в мышцах, выраженному состоянию тревоги, повышенной напряженности и раздражительности, неусидчивости, спутанности сознания. В тяжелых случаях возможны дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание в конечностях, повышенная реакция на свет, звуковые и физические раздражители, галлюцинации и эпилептические припадки. При постмаркетинговом применении препарата получены сообщения о развитии зависимости, связанной с применением залеплона, преимущественно в комбинации с другими психотропными веществами.

Бессонница и тревожность на фоне отмены препарата

На фоне отмены лечения может развиться транзиторный синдром, который характеризуется возвращением симптомов, которые послужили показаниями для лечения бензодиазепинами или бензодиазепиноподобными веществами, в более выраженной степени. Этот синдром может сопровождаться другими реакциями, включая изменения настроения, тревожность или нарушения сна и неусидчивость.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой и не должна превышать 2 недель. Увеличение продолжительности лечения возможно только после повторной клинической оценки.

В начале лечения целесообразно сообщить пациенту, что продолжительность терапии ограничена. Важно, чтобы пациент был проинформирован о возможности развития синдрома отмены, что может способствовать уменьшению тревожности, если такие симптомы появятся после прекращения лечения.

Нарушения памяти и психомоторные нарушения

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества могут вызывать антероградную амнезию и психомоторные нарушения. Это наиболее часто происходит в течение нескольких часов после приема препарата. Чтобы уменьшить риск развития таких нарушений пациентам не следует выполнять действия, которые требуют психомоторной координации, в течение 4 ч или более после приема залеплона.

Психические и парадоксальные реакции

Известно, что на фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных веществ могут развиваться такие реакции, как неусидчивость, тревожность, раздражительность, сниженный контроль, агрессия, нарушение мышления, бред, приступы сильного гнева, ночные кошмары, деперсонализация, галлюцинации, психоз, неадекватное поведение, несвойственная экстраверсия и другие. Они могут быть вызваны действующим веществом, развиваться спонтанно или быть результатом основного психического или физического заболевания. Чаще развиваются у пожилых. При их развитии следует прекратить прием препарата. Любое новое нарушение поведения требует тщательной и немедленной оценки.

Злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами

С особой осторожностью следует назначать бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества пациентам, имеющим в анамнезе алкогольную или лекарственную зависимость.

Печеночная недостаточность

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку они могут способствовать развитию энцефалопатии. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести биодоступность залеплона повышена из-за сниженного клиренса. У таких пациентов следует проводить коррекцию дозы.

Дыхательная недостаточность

При назначении седативных препаратов пациентам с хронической дыхательной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Психоз

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не рекомендуется применять для начальной терапии психотических расстройств.

Депрессия

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не следует применять в качестве монотерапии при депрессии или тревожности, связанной с депрессией (у таких пациентов они могут спровоцировать суицидальное поведение). Кроме того, из-за повышенного риска преднамеренной передозировки у пациентов с депрессией, лекарственные средства, включая залеплон, следует назначать в минимально необходимых дозах.

При непереносимости лактозы следует учесть, что 1 капсула 10 мг содержит 134 мг лактозы моногидрата, поэтому препарат не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Залеплон оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами из-за возможности развития седативного эффекта, амнезии, нарушения концентрации внимания и нарушения мышечных функций. Если продолжительность сна была недостаточной, вероятность нарушения внимания может быть повышена. Пациентам, выполняющим работу, требующую особых навыков, рекомендуется соблюдать осторожность.

Гидратация

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватный водно-электролитный баланс.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста

Поскольку ацикловир выводится почками, необходимо уменьшить дозу валацикловира у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть уменьшение дозы для этой группы пациентов. Как пациенты пожилого возраста, так и пациенты с нарушением функции почек входят в группу повышенного риска развития неврологических осложнений. Таким пациентам необходимо обеспечить тщательный врачебный контроль. Как правило, эти реакции, в основном, носят обратимый характер в случае отмены препарата.

Лечение лабиального герпеса и профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний

Применение высоких доз валацикловира при нарушении функций печени и после пересадки печени. Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4000 мг/сут и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы валацикловира должны назначаться с осторожностью.

Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления цитомегаловирусной-инфекции и заболевания.

Применение при генитальном герпесе. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если лечение валацикловиром уже было начато.

Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия валацикловиром рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Прием совместно с этанолом не рекомендуется. Алкоголь усиливает седативное действие залеплона, что может влиять на способность к управлению транспортом и работу с механизмами.

Совместное применение с другими веществами, действующими на ЦНС, требует осторожности. Одновременный прием антипсихотических (нейролептических), других снотворных, анксиолитических, седативных, антидепрессивных, противоэпилептических лекарственных препаратов, средств для общей анестезии, блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, обладающих седативным эффектом, усиливает седативное действие залеплона.

Совместное применение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками повышает риск выраженного седативного эффекта, угнетения дыхания, комы и смерти из-за аддитивного угнетающего действия на ЦНС. Доза и продолжительность совместного применения должны быть ограничены.

При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно появление эйфорического действия последних, ведущего к развитию лекарственной зависимости.

Циметидин, неселективный умеренный ингибитор некоторых ферментов печени, включая как альдегидоксидазу, так и изофермент CYP3A4, вызывал повышение концентрации залеплона в плазме крови на 85%, что обусловлено его ингибирующим действием как на первичные (альдегидоксидаза), так и на вторичные (изофермент CYP3A4) ферменты, метаболизирующие залеплон. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циметидина и залеплона.

Однократное применение залеплона с эритромицином (сильный селективный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 800 мг вызывало повышение концентрации залеплона в плазме крови на 34%. Коррекция дозы залеплона не требуется, но пациенту следует сообщить о возможном усилении седативного действия.

Рифампицин, являясь мощным индуктором некоторых ферментов печени, включая CYP3A4, вызывал снижение концентрации залеплона в плазме крови в 4 раза. Совместное применение залеплона и индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, карбамазепин и фенобарбитон, может привести к снижению эффективности залеплона.

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, веществ с узким терапевтическим диапазоном; коррекция дозы этих препаратов не требуется ввиду их низкого терапевтического индекса.

Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено.

Применение залеплона однократно в дозе 10 мг и венлафаксина (замедленного высвобождения) в дозе 75 мг или 150 мг в день не влияло на память (быстрое или отсроченное воспроизведение слов) или психомоторную активность (тест замены цифровых символов). Кроме того, фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) отсутствовало.

Клинически значимое взаимодействие не установлено.

Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.

После назначения валацикловира в дозе 1000 мг и препаратов циметидин, пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, наблюдается повышение AUC ацикловира и, таким образом, снижается почечный клиренс ацикловира. Тем не менее, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы валацикловира не требуется.

При лечении лабиального герпеса, профилактике и лечении заболеваний, вызванных цитомегаловирусом, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4000 мг/сут и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, т.к. существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, применяемый у пациентов после трансплантации органов) при одновременном применении этих препаратов.

Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в т.ч. аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодсодержащим контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.

Клинические данные о передозировке залеплона ограниченны, а дозы у человека не установлены.

Подобно бензодиазепинам и другим бензодиазепиноподобным препаратам передозировка не вызывает жизнеугрожающих состояний, если залеплон не принимался в комбинации с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (в т.ч. с этанолом). В случае передозировки никогда не следует забывать о возможности комбинированного отравления.

Симптомы: угнетение ЦНС, варьирующееся от сонливости до комы. В легких случаях возможны спутанность сознания, летаргия, в более тяжелых случаях - атаксия, мышечная гипотония, снижение АД, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зеленый цвет (хроматурия), реже - кома, в очень редких случаях с летальным исходом.

Лечение: антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке препарата Анданте и бензодиазепиноподобных препаратов. В первый час после передозировки у пациента в сознании следует вызвать рвоту; пациенту в бессознательном состоянии промывают желудок. В случае недостаточной эффективности промывания желудка назначают активированный уголь для снижения абсорбции. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.

Симптомы: острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота, наблюдались у пациентов, получавших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, получивших повторные превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.

Лечение: пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Гемодиализ в значительной степени способствует выведению ацикловира из плазмы крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира.