Анданте и Ведикардол

• для лечения пациентов с бессонницей, у которых затруднено засыпание. Препарат показан только в тех случаях, когда нарушение носит тяжелый характер, приводит к чрезмерной усталости и вызывает снижение работоспособности.

• артериальная гипертензия (в монотерапии и в комбинации с диуретиками);
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Препарат принимают внутрь, через 2 ч после приема пищи, непосредственно перед отходом ко сну, либо после того, как пациент почувствует, что не может заснуть.

Рекомендуемая доза для взрослых - 10 мг. Максимальная суточная доза 10 мг (следует предупреждать пациентов о вреде приема повторной дозы в течение одной ночи).

Продолжительность лечения не должна превышать 2 недели.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) назначают дозу 5 мг (ввиду большей чувствительности к снотворным).

При легкой и средней степени печеночной недостаточности суточная доза не должна превышать 5 мг (из-за замедленного выведения залеплона из организма).

При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по безопасности препарата при тяжелой почечной недостаточности отсутствуют.

Данные о применении препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют. В данной возрастной группе залеплон противопоказан.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

При артериальной гипертензии начальная доза - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения, затем - по 25 мг 1 раз/сут, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделение этой дозы на 2 приема в сутки).

При ИБС, стенокардии начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня терапии, затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточной выраженности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами АПФ), под тщательным наблюдением врача. Необходимо наблюдать за состоянием больного в течение 2-3 ч после первого приема или после первой увеличенной дозы. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем - до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. При массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза/сут, при массе более 85 кг - по 50 мг 2 раза/сут. Максимальная доза препарата у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью составляет по 25 мг 2 раза/сут, независимо от их массы тела.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков или временно отменить Ведикардол . Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы хронической сердечной недостаточности сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, дозу препарата Ведикардол . Не следует увеличивать дозу препарата Ведикардол , пока симптомы хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Больным с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

При пропуске дозы препарат следует принять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель.

Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата Ведикардол не требуется.

Пожилым пациентам коррекция дозы препарата Ведикардол не требуется.

Ведикардол противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• синдром обструктивного апноэ сна;
• тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая миастения;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: хроническая дыхательная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, алкогольная или лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), депрессия.

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• брадикардия (менее 60 уд./мин);
• СССУ;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• стенокардия Принцметала;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая форма ХОБЛ;
• бронхиальная астма;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• метаболический ацидоз;
• пациенты, получающие в/в терапию верапамилом или дилтиаземом, из-за возможности развития тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин) и артериальной гипотензии;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к карведилолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью: AV-блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами МАО, почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, беременность.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами залеплона являются амнезия, парестезия, сонливость и дисменорея.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Амнезия

При применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах может развиться антероградная амнезия. Этот риск повышается при приеме более высоких доз. Амнезия может сопровождаться неадекватным поведением.

Депрессия

На фоне лечения бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными препаратами может манифестировать скрытая депрессия.

Психические и парадоксальные реакции

На фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных препаратов могут развиваться реакции типа неусидчивости, тревожности, раздражительности, сниженного контроля, агрессии, нарушений мышления, бреда, приступов сильного гнева, ночных кошмаров, деперсонализации, галлюцинаций, психоза, неадекватного поведения, экстраверсии, несвойственной характеру, и другие нежелательные поведенческие реакции. Они чаще развиваются у пожилых людей.

Зависимость

Прием препарата (даже в терапевтических дозах) может привести к развитию физической зависимости: прекращение лечения может сопровождаться синдромом отмены. Может сформироваться психическая зависимость. Было описано злоупотребление бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными веществами.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), слабость; редко - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), депрессия, лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия, AV-блокада II-III степени; редко - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), периферические отеки (в т.ч. генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей), стенокардия, выраженное снижение АД, синкопальные состояния (включая пресинкопальные), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; редко - запор, рвота; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных), заложенность носа.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсация уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек, недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение потенции.

Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия.

Прочие: часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; очень редко - гриппоподобный синдром, обострение течения псориаза, боли в конечностях; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, чиханье.

Снотворный препарат пиразоло-пиримидинового типа, по химической структуре отличается от бензодиазепинов и других снотворных средств. Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1 типа (ω-1).

Существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении различных фаз сна. При применении в дозе 5 мг и 10 мг в течение 2-4 недель не вызывает фармакологической толерантности. Кроме того, оказывает седативное, незначительно выраженное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (ω) рецепторных комплексов ГАМК типа А. Взаимодействие с ω-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС.

Альфа- и бета-адреноблокатор.

Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)-стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан, главным образом, с блокадой α₁-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает ОПСС. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приеме бета-адреноблокаторов, развивается редко.

Препарат снижает ЧСС незначительно. У пациентов с ИБС оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза.

Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Всасывание

При приеме внутрь быстро и почти полностью (примерно 71%) всасывается, достигая C_max в плазме крови через 1 ч. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет примерно 30%.

Распределение

Является жирорастворимым соединением, V_d после в/в введения составляет около 1.4±0.3 л/кг. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами очень мала, т.к. примерно 60% связывается с белками плазмы.

Концентрация залеплона в плазме крови повышалась линейно, в зависимости от дозы. При приеме в суточных дозах до 30 мг кумуляции не наблюдается.

Метаболизм

В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который, в свою очередь, с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксо-дезэтилзалеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона лишены активности.

Выведение

Осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом почками (71%) и через кишечник (17%). 57% принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов в виде глюкуронидов, 9% дозы - 5-оксо-дезэтилзалеплона или его метаболита (глюкуронида). Оставшаяся часть дозы - в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, выводимых через кишечник, преобладает 5-оксозалеплон. Т_1/2 составляет около 1 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Залеплон метаболизируется преимущественно в печени и, в значительной степени, подвергается пресистемному метаболизму. У пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени клиренс залеплона после приема внутрь был снижен на 70% и 87% соответственно, что приводило к значимому повышению средних значений С_max и AUC (до 4 и 7 раз у пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести доза залеплона должна быть снижена. Препарат не рекомендован пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести существенно не отличается от таковой у здоровых, хотя концентрация неактивных метаболитов у них выше. Фармакокинетика залеплона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалась.

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. C_max в крови достигается через 1-1.5 ч и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоизомера - 31%).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счет R(+)-стереоизомера, связанного с альбуминами). V_d - около 2 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (имеет эффект "первого прохождения" через печень).

Реакции метаболизма протекают при участии изоформ цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.

Выведение

T_1/2 карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, T_1/2 и плазменные C_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Беременность

Исследования у животных не показали тератогенных и эмбриотоксических эффектов, однако имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности залеплона во время беременности и лактации.

Препарат Анданте противопоказан при беременности. Пациенток детородного возраста следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности.

Если по веским медицинским показаниям залеплон применялся на поздних сроках беременности или в высоких дозах во время родов, у новорожденного возможно развитие гипотермии, мышечной гипотонии, умеренного угнетения дыхания в результате фармакологического действия препарата.

У младенцев, рожденных от матерей, постоянно принимавших бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты на поздних сроках беременности, может развиться физическая зависимость, а также риск развития симптомов отмены в постнатальном периоде.

Период лактации

Залеплон проникает в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.

Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов, принимавших седативные/снотворные средства, были описаны такие виды сложного поведения, как "вождение во сне" (т.е. управление автомобилем при неполном пробуждении после приема седативных/снотворных средств, с последующей амнезией). Эти явления могут развиваться как у лиц принимавших седативные/снотворные средства, так и у лиц не принимавших их. Хотя такие виды поведения, как "вождение во сне", могут развиваться при приеме только седативных/снотворных средств в терапевтических дозах, очевидно, что употребление алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС, совместно с седативными/снотворными средствами может способствовать повышению риска развития такого поведения, как и превышение максимальной рекомендованной суточной дозы. Из-за риска для пациента и окружающих при развитии эпизодов "вождения во сне" рекомендуется прекратить прием залеплона. После приема седативных/снотворных средств у пациентов могут отмечаться и другие виды сложного поведения при неполном пробуждении (например, приготовление и употребление пищи, совершение телефонных звонков, половой акт). Как и в случае вождения во сне, пациенты обычно не помнят об этих событиях.

У пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, включая залеплон, описаны тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции: ангионевротический отек языка, голосовых связок или гортани после приема первой или последующих доз седативных/снотворных средств, включая залеплон. У некоторых пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, дополнительно развивались одышка, спазм горла или тошнота, рвота. Некоторым пациентам потребовалась неотложная медицинская помощь. Если ангионевротический отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, может развиться обструкция дыхательных путей, которая может привести к летальному исходу. Пациентам, у которых развился ангионевротический отек на фоне лечения залеплоном, не следует повторно принимать препараты, содержащие это вещество.

Бессонница может быть симптомом физического или психического заболевания. Если после краткосрочного лечения залеплоном бессонница сохраняется или прогрессирует, следует провести повторную диагностику для установления диагноза.

Залеплон характеризуется коротким Т_1/2 из плазмы крови. Если пациент просыпается вскоре после полуночи, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Принимать вторую дозу препарата в течение одной ночи запрещено. Совместное применение залеплона с другими лекарственными средствами, которые обладают известным влиянием на изофермент CYP3A4, может привести к изменениям концентрации залеплона в плазме крови.

Риск при совместном применении с опиоидными анальгетиками

Совместное применение Анданте с опиоидными анальгетиками может привести к выраженному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Из-за этих рисков совместное назначение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины, или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками должно быть рассмотрено для тех пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если решение назначить Анданте совместно с опиоидными анальгетиками принято, следует использовать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче. Пациентам следует внимательно следить за признаками и симптомами угнетения дыхания и седации. В этом отношении настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их опекунов (если, применимо), чтобы они были осведомлены об этих симптомах.

Привыкание

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов короткого действия в течение нескольких недель может сопровождаться снижением снотворного эффекта.

Зависимость

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов может привести к развитию физической и психической зависимости, вероятность которой повышается при применении в высоких дозах, при длительной терапии, хроническом алкоголизме и наличии лекарственной зависимости в анамнезе. При сформировавшейся физической зависимости резкая отмена препарата приводит к развитию синдрома отмены: головной боли, боли в мышцах, выраженному состоянию тревоги, повышенной напряженности и раздражительности, неусидчивости, спутанности сознания. В тяжелых случаях возможны дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание в конечностях, повышенная реакция на свет, звуковые и физические раздражители, галлюцинации и эпилептические припадки. При постмаркетинговом применении препарата получены сообщения о развитии зависимости, связанной с применением залеплона, преимущественно в комбинации с другими психотропными веществами.

Бессонница и тревожность на фоне отмены препарата

На фоне отмены лечения может развиться транзиторный синдром, который характеризуется возвращением симптомов, которые послужили показаниями для лечения бензодиазепинами или бензодиазепиноподобными веществами, в более выраженной степени. Этот синдром может сопровождаться другими реакциями, включая изменения настроения, тревожность или нарушения сна и неусидчивость.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой и не должна превышать 2 недель. Увеличение продолжительности лечения возможно только после повторной клинической оценки.

В начале лечения целесообразно сообщить пациенту, что продолжительность терапии ограничена. Важно, чтобы пациент был проинформирован о возможности развития синдрома отмены, что может способствовать уменьшению тревожности, если такие симптомы появятся после прекращения лечения.

Нарушения памяти и психомоторные нарушения

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества могут вызывать антероградную амнезию и психомоторные нарушения. Это наиболее часто происходит в течение нескольких часов после приема препарата. Чтобы уменьшить риск развития таких нарушений пациентам не следует выполнять действия, которые требуют психомоторной координации, в течение 4 ч или более после приема залеплона.

Психические и парадоксальные реакции

Известно, что на фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных веществ могут развиваться такие реакции, как неусидчивость, тревожность, раздражительность, сниженный контроль, агрессия, нарушение мышления, бред, приступы сильного гнева, ночные кошмары, деперсонализация, галлюцинации, психоз, неадекватное поведение, несвойственная экстраверсия и другие. Они могут быть вызваны действующим веществом, развиваться спонтанно или быть результатом основного психического или физического заболевания. Чаще развиваются у пожилых. При их развитии следует прекратить прием препарата. Любое новое нарушение поведения требует тщательной и немедленной оценки.

Злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами

С особой осторожностью следует назначать бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества пациентам, имеющим в анамнезе алкогольную или лекарственную зависимость.

Печеночная недостаточность

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку они могут способствовать развитию энцефалопатии. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести биодоступность залеплона повышена из-за сниженного клиренса. У таких пациентов следует проводить коррекцию дозы.

Дыхательная недостаточность

При назначении седативных препаратов пациентам с хронической дыхательной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Психоз

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не рекомендуется применять для начальной терапии психотических расстройств.

Депрессия

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не следует применять в качестве монотерапии при депрессии или тревожности, связанной с депрессией (у таких пациентов они могут спровоцировать суицидальное поведение). Кроме того, из-за повышенного риска преднамеренной передозировки у пациентов с депрессией, лекарственные средства, включая залеплон, следует назначать в минимально необходимых дозах.

При непереносимости лактозы следует учесть, что 1 капсула 10 мг содержит 134 мг лактозы моногидрата, поэтому препарат не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Залеплон оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами из-за возможности развития седативного эффекта, амнезии, нарушения концентрации внимания и нарушения мышечных функций. Если продолжительность сна была недостаточной, вероятность нарушения внимания может быть повышена. Пациентам, выполняющим работу, требующую особых навыков, рекомендуется соблюдать осторожность.

Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отеков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол , а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

Ведикардол с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд./мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.

С осторожностью назначают Ведикардол пациентам с эндокринными расстройствами, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).

Рекомендуется регулярное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении препарата Ведикардол и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

В начале терапии препаратом Ведикардол или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при переходе из положения "лежа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.

При назначении препарата Ведикардол пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), ИБС и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ, не получающим внутрь или ингаляционно бета₂-адреномиметики, Ведикардол назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Ведикардол в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Ведикардол .

Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слезной жидкости.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в начале терапии и при увеличении дозы препарата Ведикардол .

Прием совместно с этанолом не рекомендуется. Алкоголь усиливает седативное действие залеплона, что может влиять на способность к управлению транспортом и работу с механизмами.

Совместное применение с другими веществами, действующими на ЦНС, требует осторожности. Одновременный прием антипсихотических (нейролептических), других снотворных, анксиолитических, седативных, антидепрессивных, противоэпилептических лекарственных препаратов, средств для общей анестезии, блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, обладающих седативным эффектом, усиливает седативное действие залеплона.

Совместное применение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками повышает риск выраженного седативного эффекта, угнетения дыхания, комы и смерти из-за аддитивного угнетающего действия на ЦНС. Доза и продолжительность совместного применения должны быть ограничены.

При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно появление эйфорического действия последних, ведущего к развитию лекарственной зависимости.

Циметидин, неселективный умеренный ингибитор некоторых ферментов печени, включая как альдегидоксидазу, так и изофермент CYP3A4, вызывал повышение концентрации залеплона в плазме крови на 85%, что обусловлено его ингибирующим действием как на первичные (альдегидоксидаза), так и на вторичные (изофермент CYP3A4) ферменты, метаболизирующие залеплон. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циметидина и залеплона.

Однократное применение залеплона с эритромицином (сильный селективный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 800 мг вызывало повышение концентрации залеплона в плазме крови на 34%. Коррекция дозы залеплона не требуется, но пациенту следует сообщить о возможном усилении седативного действия.

Рифампицин, являясь мощным индуктором некоторых ферментов печени, включая CYP3A4, вызывал снижение концентрации залеплона в плазме крови в 4 раза. Совместное применение залеплона и индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, карбамазепин и фенобарбитон, может привести к снижению эффективности залеплона.

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, веществ с узким терапевтическим диапазоном; коррекция дозы этих препаратов не требуется ввиду их низкого терапевтического индекса.

Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено.

Применение залеплона однократно в дозе 10 мг и венлафаксина (замедленного высвобождения) в дозе 75 мг или 150 мг в день не влияло на память (быстрое или отсроченное воспроизведение слов) или психомоторную активность (тест замены цифровых символов). Кроме того, фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) отсутствовало.

Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых, гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (нитраты).

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, в т.ч. производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.

Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут повышать риск нарушения AV-проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение верапамила и дилтиазема одновременно с приемом карведилола противопоказано.

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-)-стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+)-стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-)-стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.

НПВП уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным Т_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров (агонистов β-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.

Клинические данные о передозировке залеплона ограниченны, а дозы у человека не установлены.

Подобно бензодиазепинам и другим бензодиазепиноподобным препаратам передозировка не вызывает жизнеугрожающих состояний, если залеплон не принимался в комбинации с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (в т.ч. с этанолом). В случае передозировки никогда не следует забывать о возможности комбинированного отравления.

Симптомы: угнетение ЦНС, варьирующееся от сонливости до комы. В легких случаях возможны спутанность сознания, летаргия, в более тяжелых случаях - атаксия, мышечная гипотония, снижение АД, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зеленый цвет (хроматурия), реже - кома, в очень редких случаях с летальным исходом.

Лечение: антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке препарата Анданте и бензодиазепиноподобных препаратов. В первый час после передозировки у пациента в сознании следует вызвать рвоту; пациенту в бессознательном состоянии промывают желудок. В случае недостаточной эффективности промывания желудка назначают активированный уголь для снижения абсорбции. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвота. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спутанность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необходимости - в отделении интенсивной терапии.

При выраженной брадикардии целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин по 0.5-2 мг).

Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - вводят симпатомиметики (норэпинефрин /норадреналин/, эпинефрин /адреналин/, добутамин), в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение T_1/2 карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.