Анданте и Тепадина

• для лечения пациентов с бессонницей, у которых затруднено засыпание. Препарат показан только в тех случаях, когда нарушение носит тяжелый характер, приводит к чрезмерной усталости и вызывает снижение работоспособности.

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, (ТГСК), с или без общего облучения всего организма; для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат принимают внутрь, через 2 ч после приема пищи, непосредственно перед отходом ко сну, либо после того, как пациент почувствует, что не может заснуть.

Рекомендуемая доза для взрослых - 10 мг. Максимальная суточная доза 10 мг (следует предупреждать пациентов о вреде приема повторной дозы в течение одной ночи).

Продолжительность лечения не должна превышать 2 недели.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) назначают дозу 5 мг (ввиду большей чувствительности к снотворным).

При легкой и средней степени печеночной недостаточности суточная доза не должна превышать 5 мг (из-за замедленного выведения залеплона из организма).

При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по безопасности препарата при тяжелой почечной недостаточности отсутствуют.

Данные о применении препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют. В данной возрастной группе залеплон противопоказан.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, возраста пациента.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• синдром обструктивного апноэ сна;
• тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая миастения;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: хроническая дыхательная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, алкогольная или лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), депрессия.

Повышенная чувствительность к тиотепе; одновременное применение вакцины против желтой лихорадки; одновременное применение живых противовирусных и бактериальных вакцин; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами залеплона являются амнезия, парестезия, сонливость и дисменорея.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Амнезия

При применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах может развиться антероградная амнезия. Этот риск повышается при приеме более высоких доз. Амнезия может сопровождаться неадекватным поведением.

Депрессия

На фоне лечения бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными препаратами может манифестировать скрытая депрессия.

Психические и парадоксальные реакции

На фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных препаратов могут развиваться реакции типа неусидчивости, тревожности, раздражительности, сниженного контроля, агрессии, нарушений мышления, бреда, приступов сильного гнева, ночных кошмаров, деперсонализации, галлюцинаций, психоза, неадекватного поведения, экстраверсии, несвойственной характеру, и другие нежелательные поведенческие реакции. Они чаще развиваются у пожилых людей.

Зависимость

Прием препарата (даже в терапевтических дозах) может привести к развитию физической зависимости: прекращение лечения может сопровождаться синдромом отмены. Может сформироваться психическая зависимость. Было описано злоупотребление бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными веществами.

Инфекционные заболевания: очень часто - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; у детей часто - тромбоцитопеническая пурпура; нечасто - синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной, системы: очень часто - острая РТПХ, хроническая РТПХ; часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм, у детей - гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Со стороны психики: очень часто - изменения психического состояния, спутанное сознание; часто - тревожность; не часто - делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, у детей - нарушения памяти, парез; часто - внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, у детей - атаксия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия, лимфатический отек, артериальная гипертензия, у детей - остановка сердца; часто - тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечения, эмболия, у детей - порок сердца; нечасто - кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; часто - отек легких, кашель, пневмонит, у детей - отек легких; нечасто - гипоксия, у детей - остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; часто - запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника, у детей - энтерит; нечасто - язвенное поражение ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха; у детей часто - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, прурит, алопеция, у детей - десквамация; часто - эритема; нечасто - нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине, миалгия, артралгия, у детей - задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, у детей - функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; часто - дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто - азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; часто - симптомы менопаузы; нечасто - женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень часто - пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; часто - мультиорганная недостаточность, боль.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, повышение активности ГГТ, ЩФ, АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме, у детей - нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Снотворный препарат пиразоло-пиримидинового типа, по химической структуре отличается от бензодиазепинов и других снотворных средств. Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1 типа (ω-1).

Существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении различных фаз сна. При применении в дозе 5 мг и 10 мг в течение 2-4 недель не вызывает фармакологической толерантности. Кроме того, оказывает седативное, незначительно выраженное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (ω) рецепторных комплексов ГАМК типа А. Взаимодействие с ω-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС.

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие тиотепы связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в т.ч. ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию, таким образом, ускоряя, приживление трансплантата; это снижает реакцию "трансплантат против лейкемии" (РТПЛ), связанную с реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ).

Всасывание

При приеме внутрь быстро и почти полностью (примерно 71%) всасывается, достигая C_max в плазме крови через 1 ч. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет примерно 30%.

Распределение

Является жирорастворимым соединением, V_d после в/в введения составляет около 1.4±0.3 л/кг. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами очень мала, т.к. примерно 60% связывается с белками плазмы.

Концентрация залеплона в плазме крови повышалась линейно, в зависимости от дозы. При приеме в суточных дозах до 30 мг кумуляции не наблюдается.

Метаболизм

В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который, в свою очередь, с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксо-дезэтилзалеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона лишены активности.

Выведение

Осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом почками (71%) и через кишечник (17%). 57% принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов в виде глюкуронидов, 9% дозы - 5-оксо-дезэтилзалеплона или его метаболита (глюкуронида). Оставшаяся часть дозы - в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, выводимых через кишечник, преобладает 5-оксозалеплон. Т_1/2 составляет около 1 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Залеплон метаболизируется преимущественно в печени и, в значительной степени, подвергается пресистемному метаболизму. У пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени клиренс залеплона после приема внутрь был снижен на 70% и 87% соответственно, что приводило к значимому повышению средних значений С_max и AUC (до 4 и 7 раз у пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести доза залеплона должна быть снижена. Препарат не рекомендован пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести существенно не отличается от таковой у здоровых, хотя концентрация неактивных метаболитов у них выше. Фармакокинетика залеплона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалась.

Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся V_d варьирует от 40.8 л/м² до 75 л/м²; не зависит от вводимой дозы. Свободная, фракция, не связанная, с белками плазмы, составляет 70-90%; незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10-30%), После в/в введения концентрация тиотепы в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0.93.

Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита - триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Т_1/2- от 1.5 до 4.1 ч. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

Беременность

Исследования у животных не показали тератогенных и эмбриотоксических эффектов, однако имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности залеплона во время беременности и лактации.

Препарат Анданте противопоказан при беременности. Пациенток детородного возраста следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности.

Если по веским медицинским показаниям залеплон применялся на поздних сроках беременности или в высоких дозах во время родов, у новорожденного возможно развитие гипотермии, мышечной гипотонии, умеренного угнетения дыхания в результате фармакологического действия препарата.

У младенцев, рожденных от матерей, постоянно принимавших бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты на поздних сроках беременности, может развиться физическая зависимость, а также риск развития симптомов отмены в постнатальном периоде.

Период лактации

Залеплон проникает в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции при использовании тиотепы.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие тиотепы.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов, принимавших седативные/снотворные средства, были описаны такие виды сложного поведения, как "вождение во сне" (т.е. управление автомобилем при неполном пробуждении после приема седативных/снотворных средств, с последующей амнезией). Эти явления могут развиваться как у лиц принимавших седативные/снотворные средства, так и у лиц не принимавших их. Хотя такие виды поведения, как "вождение во сне", могут развиваться при приеме только седативных/снотворных средств в терапевтических дозах, очевидно, что употребление алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС, совместно с седативными/снотворными средствами может способствовать повышению риска развития такого поведения, как и превышение максимальной рекомендованной суточной дозы. Из-за риска для пациента и окружающих при развитии эпизодов "вождения во сне" рекомендуется прекратить прием залеплона. После приема седативных/снотворных средств у пациентов могут отмечаться и другие виды сложного поведения при неполном пробуждении (например, приготовление и употребление пищи, совершение телефонных звонков, половой акт). Как и в случае вождения во сне, пациенты обычно не помнят об этих событиях.

У пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, включая залеплон, описаны тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции: ангионевротический отек языка, голосовых связок или гортани после приема первой или последующих доз седативных/снотворных средств, включая залеплон. У некоторых пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, дополнительно развивались одышка, спазм горла или тошнота, рвота. Некоторым пациентам потребовалась неотложная медицинская помощь. Если ангионевротический отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, может развиться обструкция дыхательных путей, которая может привести к летальному исходу. Пациентам, у которых развился ангионевротический отек на фоне лечения залеплоном, не следует повторно принимать препараты, содержащие это вещество.

Бессонница может быть симптомом физического или психического заболевания. Если после краткосрочного лечения залеплоном бессонница сохраняется или прогрессирует, следует провести повторную диагностику для установления диагноза.

Залеплон характеризуется коротким Т_1/2 из плазмы крови. Если пациент просыпается вскоре после полуночи, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Принимать вторую дозу препарата в течение одной ночи запрещено. Совместное применение залеплона с другими лекарственными средствами, которые обладают известным влиянием на изофермент CYP3A4, может привести к изменениям концентрации залеплона в плазме крови.

Риск при совместном применении с опиоидными анальгетиками

Совместное применение Анданте с опиоидными анальгетиками может привести к выраженному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Из-за этих рисков совместное назначение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины, или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками должно быть рассмотрено для тех пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если решение назначить Анданте совместно с опиоидными анальгетиками принято, следует использовать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче. Пациентам следует внимательно следить за признаками и симптомами угнетения дыхания и седации. В этом отношении настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их опекунов (если, применимо), чтобы они были осведомлены об этих симптомах.

Привыкание

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов короткого действия в течение нескольких недель может сопровождаться снижением снотворного эффекта.

Зависимость

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов может привести к развитию физической и психической зависимости, вероятность которой повышается при применении в высоких дозах, при длительной терапии, хроническом алкоголизме и наличии лекарственной зависимости в анамнезе. При сформировавшейся физической зависимости резкая отмена препарата приводит к развитию синдрома отмены: головной боли, боли в мышцах, выраженному состоянию тревоги, повышенной напряженности и раздражительности, неусидчивости, спутанности сознания. В тяжелых случаях возможны дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание в конечностях, повышенная реакция на свет, звуковые и физические раздражители, галлюцинации и эпилептические припадки. При постмаркетинговом применении препарата получены сообщения о развитии зависимости, связанной с применением залеплона, преимущественно в комбинации с другими психотропными веществами.

Бессонница и тревожность на фоне отмены препарата

На фоне отмены лечения может развиться транзиторный синдром, который характеризуется возвращением симптомов, которые послужили показаниями для лечения бензодиазепинами или бензодиазепиноподобными веществами, в более выраженной степени. Этот синдром может сопровождаться другими реакциями, включая изменения настроения, тревожность или нарушения сна и неусидчивость.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой и не должна превышать 2 недель. Увеличение продолжительности лечения возможно только после повторной клинической оценки.

В начале лечения целесообразно сообщить пациенту, что продолжительность терапии ограничена. Важно, чтобы пациент был проинформирован о возможности развития синдрома отмены, что может способствовать уменьшению тревожности, если такие симптомы появятся после прекращения лечения.

Нарушения памяти и психомоторные нарушения

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества могут вызывать антероградную амнезию и психомоторные нарушения. Это наиболее часто происходит в течение нескольких часов после приема препарата. Чтобы уменьшить риск развития таких нарушений пациентам не следует выполнять действия, которые требуют психомоторной координации, в течение 4 ч или более после приема залеплона.

Психические и парадоксальные реакции

Известно, что на фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных веществ могут развиваться такие реакции, как неусидчивость, тревожность, раздражительность, сниженный контроль, агрессия, нарушение мышления, бред, приступы сильного гнева, ночные кошмары, деперсонализация, галлюцинации, психоз, неадекватное поведение, несвойственная экстраверсия и другие. Они могут быть вызваны действующим веществом, развиваться спонтанно или быть результатом основного психического или физического заболевания. Чаще развиваются у пожилых. При их развитии следует прекратить прием препарата. Любое новое нарушение поведения требует тщательной и немедленной оценки.

Злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами

С особой осторожностью следует назначать бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества пациентам, имеющим в анамнезе алкогольную или лекарственную зависимость.

Печеночная недостаточность

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку они могут способствовать развитию энцефалопатии. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести биодоступность залеплона повышена из-за сниженного клиренса. У таких пациентов следует проводить коррекцию дозы.

Дыхательная недостаточность

При назначении седативных препаратов пациентам с хронической дыхательной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Психоз

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не рекомендуется применять для начальной терапии психотических расстройств.

Депрессия

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не следует применять в качестве монотерапии при депрессии или тревожности, связанной с депрессией (у таких пациентов они могут спровоцировать суицидальное поведение). Кроме того, из-за повышенного риска преднамеренной передозировки у пациентов с депрессией, лекарственные средства, включая залеплон, следует назначать в минимально необходимых дозах.

При непереносимости лактозы следует учесть, что 1 капсула 10 мг содержит 134 мг лактозы моногидрата, поэтому препарат не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Залеплон оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами из-за возможности развития седативного эффекта, амнезии, нарушения концентрации внимания и нарушения мышечных функций. Если продолжительность сна была недостаточной, вероятность нарушения внимания может быть повышена. Пациентам, выполняющим работу, требующую особых навыков, рекомендуется соблюдать осторожность.

В период применения тиотепы терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и мочевой кислоты.

У всех пациентов при терапии данным средством в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга, в связи с этим необходимо контролировать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, при этом подсчет клеток белого ростка крови и тромбоцитов во время терапии тиотепой и как минимум в течение 30 дней после трансплантации необходимо производить ежедневно.

Тиотепа повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном.

В период применения тиотепы и в течение как минимум 3 месяцев до или после окончания терапии не следует проводить вакцинацию пациентов живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Женщины и мужчины во время лечения тиотепой и, как минимум, в течение одного года после окончания терапии, должны использовать надежные способы контрацепции. Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Мужчинам перед началом лечения рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Прием совместно с этанолом не рекомендуется. Алкоголь усиливает седативное действие залеплона, что может влиять на способность к управлению транспортом и работу с механизмами.

Совместное применение с другими веществами, действующими на ЦНС, требует осторожности. Одновременный прием антипсихотических (нейролептических), других снотворных, анксиолитических, седативных, антидепрессивных, противоэпилептических лекарственных препаратов, средств для общей анестезии, блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов, обладающих седативным эффектом, усиливает седативное действие залеплона.

Совместное применение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками повышает риск выраженного седативного эффекта, угнетения дыхания, комы и смерти из-за аддитивного угнетающего действия на ЦНС. Доза и продолжительность совместного применения должны быть ограничены.

При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно появление эйфорического действия последних, ведущего к развитию лекарственной зависимости.

Циметидин, неселективный умеренный ингибитор некоторых ферментов печени, включая как альдегидоксидазу, так и изофермент CYP3A4, вызывал повышение концентрации залеплона в плазме крови на 85%, что обусловлено его ингибирующим действием как на первичные (альдегидоксидаза), так и на вторичные (изофермент CYP3A4) ферменты, метаболизирующие залеплон. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циметидина и залеплона.

Однократное применение залеплона с эритромицином (сильный селективный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 800 мг вызывало повышение концентрации залеплона в плазме крови на 34%. Коррекция дозы залеплона не требуется, но пациенту следует сообщить о возможном усилении седативного действия.

Рифампицин, являясь мощным индуктором некоторых ферментов печени, включая CYP3A4, вызывал снижение концентрации залеплона в плазме крови в 4 раза. Совместное применение залеплона и индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, карбамазепин и фенобарбитон, может привести к снижению эффективности залеплона.

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, веществ с узким терапевтическим диапазоном; коррекция дозы этих препаратов не требуется ввиду их низкого терапевтического индекса.

Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено.

Применение залеплона однократно в дозе 10 мг и венлафаксина (замедленного высвобождения) в дозе 75 мг или 150 мг в день не влияло на память (быстрое или отсроченное воспроизведение слов) или психомоторную активность (тест замены цифровых символов). Кроме того, фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) отсутствовало.

При одновременном применении тиотепы с препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается вероятность развития нефропатии.

Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА.

Совместное применение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепы, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать концентрации в плазме средств, которые метаболизируются с участием данного изофермента, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид.

Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР). При одновременном применении с тиотепой возможно понижение концентрации активного 4-ОНСР.

При одновременном применении с фенитоином возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина.

Клинические данные о передозировке залеплона ограниченны, а дозы у человека не установлены.

Подобно бензодиазепинам и другим бензодиазепиноподобным препаратам передозировка не вызывает жизнеугрожающих состояний, если залеплон не принимался в комбинации с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (в т.ч. с этанолом). В случае передозировки никогда не следует забывать о возможности комбинированного отравления.

Симптомы: угнетение ЦНС, варьирующееся от сонливости до комы. В легких случаях возможны спутанность сознания, летаргия, в более тяжелых случаях - атаксия, мышечная гипотония, снижение АД, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зеленый цвет (хроматурия), реже - кома, в очень редких случаях с летальным исходом.

Лечение: антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке препарата Анданте и бензодиазепиноподобных препаратов. В первый час после передозировки у пациента в сознании следует вызвать рвоту; пациенту в бессознательном состоянии промывают желудок. В случае недостаточной эффективности промывания желудка назначают активированный уголь для снижения абсорбции. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.