Нексавар и Осмо-Адалат

Метастатический почечно-клеточный рак.

Печеночно-клеточный рак.

• ИБС: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• артериальная гипертензия.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг в 2 приема либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира.

Лечение продолжают до тех пор пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Развитие побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии кожной токсичности требуется снижение дозы сорафениба.

Препарат принимают внутрь.

Начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В дальнейшем при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 60 мг 1 раз/сут и даже до 120 мг 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента. Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая небольшим количеством жидкости, принимать независимо от приема пищи, беречь от воздействия влаги и вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

При тяжелых нарушениях функции печени проводят коррекцию режима дозирования.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление <90 мм рт.ст.);
• илеостома, установленная после проктоколэктомии;
• одновременное применение рифампицина;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину.

С осторожностью следует назначать препарат при сердечной недостаточности, тяжелом аортальном стенозе, субаортальном стенозе, остром инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, выраженной брадикардии, при печеночной недостаточности, стенозе любого отдела ЖКТ, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, легкой или умеренной артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, пациентам со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящимся на гемодиализе.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто - гипертонический криз; редко - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, депрессия; нечасто - обратимый энцефалопатический синдром.

Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипокальциемия; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥1-<10% - сердцебиение, ощущение приливов крови к лицу (вазодилатация), периферические отеки; ≥0.1-<1% - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), обморок, тахикардия; ≥0.01-<0.1% - стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1-<10% - запор; ≥0.1-<1% - боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, тошнота; ≥0.01-<0.1% - анорексия, отрыжка, гингивит, гиперплазия десен, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТ), рвота; <0.01% - безоар (комки из непереваренных остатков пищи в желудке), дисфагия, эзофагит, кишечная непроходимость, язвы кишечника, желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1-<10% - головокружение, головная боль; ≥0.1-<1% - нервозность, парестезии, бессонница, сонливость; ≥0.01-<0.1% - гипестезия, тремор.

Со стороны эндокринной системы: <0.01% - гипергликемия, снижение массы тела, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1-<1% - одышка; ≥0.01-<0.1% - носовые кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥0.1-<1% - никтурия, полиурия; ≥0.01-<0.1% - дизурия, учащенное мочеиспускание, ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).

Со стороны костно-мышечной системы: ≥0.1-<1% - судороги в икроножных мышцах; ≥0.01-<0.1% - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: ≥0.1-<1% - кожный зуд, сыпь (экзантема, эритема, крапивница); ≥0.01-<0.1% - ангионевротический отек, макуло-папулезная, пустулезная, везикуло-буллезная сыпь, крапивница; <0.01% - фотодерматит, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Аллергические реакции: ≥0.01-<0.1% - отек языка, снижение АД, тахикардия, лихорадка; <0.01% - анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: <0.01% - лейкопения.

Со стороны органов чувств: ≥0.01-<0.1% - диплопия, амблиопия, боли в глазных яблоках; <0.01% - нечеткость зрения.

Со стороны вегетативной нервной системы: ≥0.01-<0.1% - повышенное потоотделение.

Прочие: ≥1-<10% - астения, отеки лица (в т.ч. вокруг глаз); ≥0.1-<1% - боли в области грудной клетки, боли в нижних конечностях, недомогание, боли неопределенной локализации; ≥0.01-<0.1% - озноб, загрудинная боль.

При приеме нифедипина встречаются также такие побочные эффекты, как бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, развитие или усугубление сердечной недостаточности, редко - отек легких (затруднение дыхания, кашель или стридорозное дыхание), транзиторная потеря зрения, отечность суставов.

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.

Уменьшает ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток, преимущественно кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом ОПСС и расширяя коронарные артерии, крупные сосуды и интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым предотвращает ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ОПСС (постнагрузки), а при длительном приеме способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное ОПСС и, следовательно, АД.

В начале лечения нифедипином возможно временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие, сердечного выброса. Однако это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин и при кратковременном, и при длительном применении увеличивает выведение ионов натрия и воды из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией и наличием, по крайней мере, еще одного фактора риска, снижает частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных эпизодов в такой же степени, как комбинация диуретиков.

После приема внутрь C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние C_max и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение C_max к C_min составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Всасывание и распределение

После приема внутрь нифедипин почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность нифедипина из таблеток составляет 45-56% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность нифедипина из таблеток с контролируемым высвобождением относительно таблеток составляет 68-86%. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. Нифедипин выделяется из таблетки с контролируемым высвождением через особую мембрану по осмотическому градиенту с константой скорости нулевого порядка, при этом происходит контролируемое повышение концентрации нифедипина в плазме крови, которая достигает плато приблизительно через 6-12 ч после приема. В течение 24 ч поддерживается постоянная концентрация препарата в плазме крови. Скорость высвобождения нифедипина не зависит от рН среды и моторики ЖКТ. При приеме Осмо-Адалата в дозе 30 мг и 60 мг С_max в плазме крови составляет соответственно 20-21 нг/мл и 43-55 нг/мл и достигается через 12-15 ч и 7-9 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови (альбумином) - около 95%.Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образование неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 нифедипина при приеме таблеток составляет 1.7-3.4 ч. Концентрация нифедипина при приеме таблеток с контролируемым высвобождением в плазме крови поддерживается в виде плато в течение всего периода высвобождения и всасывания, и только после высвобождения последней дозы нифедипина из таблетки с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме начинает снижаться, и T_1/2 соответствует таковому при приеме нифедипина в форме таблеток. Нифедипин выводится из организма в виде неактивных метаболитов через почки, только 5-15% - с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин присутствует в моче в незначительных количествах (менее 0.1%).

Во время прохождения по пищеварительному тракту биологически неактивные компоненты таблетки остаются неизмененными и выводятся из организма в виде нерастворимой оболочки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетика не изменяется.

При нарушении функции печени клиренс нифедипина снижается.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику нифедипина, плазмаферез усиливает его выведение.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Осмо-Адалат противопоказан к применению при беременности, т.к. возможно эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие препарата.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Осмо-Адалат в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью применять при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено. Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо контролировать водно-электролитный баланс. Применение сорафениба у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

С осторожностью применяют сорафениб одновременно с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном применении сорафениба и доцетаксела необходима осторожность.

С особой осторожностью следует назначать нифедипин пациентам с выраженным стенозом любого отдела ЖКТ, поскольку возможно развитие кишечной непроходимости. В отдельных случаях симптомы кишечной непроходимости могут наблюдаться у пациентов без патологии со стороны ЖКТ.

Следует иметь в виду, что при проведении рентгена кишечника с барием можно выявить ложноположительные симптомы полипа (дефект наполнения).

При печеночной недостаточности рекомендуется наблюдение за пациентами; при необходимости следует уменьшить дозу препарата или применять нифедипин в других лекарственных формах.

При одновременном применении препарата Осмо-Адалат и блокаторов β-адренорецепторов пациенту требуется тщательное наблюдение, поскольку возможно развитие выраженного снижения АД и усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При одновременном приеме с грейпфрутовым соком возможно усиление гипотензивного действия, которое сохраняется в течение 3 дней после последнего приема сока.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и воздерживаться от применения этанола.

Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) способны усиливать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При данной комбинации необходима осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническое значение этих данных неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Гипотензивный эффект нифедипина может усилиться при одновременном применении с препаратами, снижающими АД, а также с ингаляционными анестетиками, празозином и другими альфа-адреноблокаторами.

Гипотензивный эффект нифедипина снижают симпатомиметики, НПВС из-за подавления синтеза простагландинов в почках и задержки натрия и жидкости в организме, эстрогены (за счет задержки жидкости в организме) и препараты кальция.

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, могут взаимодействовать с нифедипином при его приеме внутрь, нарушая клиренс или эффект "'первого прохождения" через печень.

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови, поэтому пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления симптомов передозировки сердечного гликозида, а его доза при необходимости должна быть снижена.

Нифедипин снижает концентрацию хинидина в плазме крови, однако при его отмене содержание хинидина может значительно возрасти, что требует корректировки его дозы. В некоторых случаях может повыситься концентрация нифедипина в плазме крови, поэтому при наличии показаний следует снизить его дозу. В период сочетанной терапии необходимо контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и уровень АД. При одновременном приеме с нифедипином повышает риск удлинения интервала QT.

При сочетании с прокаинамидом существует риск удлинения интервала QT и усиления отрицательного инотропного эффекта обоих препаратов.

Нифедипин индуцирует изофермент CYP3А4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что может потребовать повышения его дозы.

Нифедипин ингибирует изофермент CYP3А4 и вызывает повышение концентрации нифедипина в плазме крови, усиливая тем самым его гипотензивное действие.

Нифедипин относится к мощным индукторам ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к ослаблению его эффективности.

Дилтиазем замедляет выведение нифедипина из организма, поэтому комбинированную терапию следует проводить очень осторожно, при необходимости снижая дозу нифедипина.

Цизаприд повышает концентрацию нифедипина в плазме крови, поэтому следует контролировать АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3А4 и повышает концентрацию нифедипина в плазме, вследствие снижения эффекта "первого прохождения" через печень.

Поскольку вальпроевая кислота вызывает повышение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедпину блокатора медленных кальциевых каналов, то не исключается повышение в плазме концентрации нифедипина и усиление его эффективности.

Нифедипин не изменяет антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечения). Ацетилсалициловая кислота, в свою очередь, не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Поскольку карбамазепин и фенабарбитал вызывают снижение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедипину блокатора медленных кальциевых каналов, то возможно снижение в плазме концентрации нифедипина и уменьшение его эффективности.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, хинин, сульфинпиразон, противосудорожные препараты, салицилаты, НПВС) с последующим возможным повышением их концентрации в плазме.

Поскольку эритромицин, флуоксетин, ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, флуконазол ингибируют изофермент CYP3А4, то не исключается повышение концентрации нифедипина в плазме крови в результате их взаимодействия. Рекомендуется контролировать уровень АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

В случае одновременного применения с дизопирамидом возможно усиление отрицательного инотропного эффекта. Препараты, содержащие литий, при сочетании с нифедипином могут вызвать нейротоксические симптомы (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор и/или шум в ушах).

Аймалин, омепразол, беназеприл, ирбесартан, орлистат, ранитидин, розиглитазон, доксазозин, пантопразол, талинолол, триамтерена гидрохлортиазид не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Симптомы: потеря сознания вплоть до комы, выраженное снижение АД. тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение: мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильной гемодинамики. Рекомендуется промывание желудка и при необходимости ирригация тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе; рекомендуется назначение плазмафереза (т.к. для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d).

При брадикардии назначают β-адреномиметики, при жизнеугрожающей брадикардии - имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата (допустимо повторное введение), при неэффективности - назначение сосудосуживающих симпатомиметиков допамина или норэпинефрина (дозы подбирают в зависимости от полученного терапевтического эффекта).

Введение жидкости следует ограничивать в связи с риском перегрузки сердца.