Нео-Пенотран Форте Л и Фортека

• вагинальный кандидоз, вызванный Candida albicans;
• бактериальный вагинит, вызванный анаэробными бактериями и Gardnerella vaginalis, трихомонадный вагинит, вызванный Trichomonas vaginalis;
• смешанные вагинальные инфекции.

Лечение взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Если врачом не рекомендовано иное, по 1 суппозиторию вводят глубоко во влагалище на ночь в течение 7 дней.

При рецидивирующем заболевании или вагинитах, резистентных к другому лечению рекомендуется продлить курс лечения до 14 дней.

Суппозитории следует вводить в положении лежа глубоко во влагалище при помощи прилагаемых одноразовых напальчников.

• I триместр беременности;
• порфирия;
• эпилепсия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к пролголимабу; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

В редких случаях наблюдаются реакции повышенной чувствительности (кожные высыпания) и такие побочные эффекты, как боли в животе, головная боль, вагинальный зуд, жжение и раздражение влагалища.

Частота возникновения системных побочных эффектов очень низкая, поскольку при вагинальном применении метронидазола, содержащегося в вагинальных суппозиториях Нео-Пенотран Форте-Л, концентрация метронидазола в плазме очень низкая (2-12% по сравнению с пероральным введением).

Миконазола нитрат, как и все другие противогрибковые средства на основе производных имидазола, которые вводятся во влагалище, может вызывать раздражение влагалища (жжение, зуд) (2-6%). Такие симптомы могут быть устранены местным анестезирующим действием лидокаина. В случае серьезного раздражения лечение следует прекратить.

К побочным эффектам, обусловленным системным применением метронидазола, относятся реакции повышенной чувствительности (редко), лейкопения, атаксия, психоэмоциональные нарушения, периферическая невропатия при передозировке и длительном применении, судороги; диарея (редко), запор, головокружение, головная боль, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли или спазмы в брюшной полости, изменение вкусовых ощущений (редко), сухость во рту, металлический или неприятный привкус, повышенная утомляемость. Указанные побочные эффекты возникают в крайне редких случаях, поскольку уровни в крови метронидазола при интравагинальном применении очень низки.

Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (лимфопения, анемия), нарушения со стороны щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь, зуд).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения;

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пневмония.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - тиреоидит; часто - гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ; нечасто - снижение уровня ТТГ.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение памяти, головная боль.

Со стороны органов зрения: нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, миозит.

Прочие: часто - слабость, лихорадка; нечасто - отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности ЩФ; нечасто - повышение активности ACT.

Суппозитории Нео-Пенотран Форте-Л содержат миконазол, оказывающий противогрибковое действие, метронидазол, оказывающий антибактериальное и антитрихомонадное действие, а также лидокаин, дающий местный анестезирующий эффект.

Миконазол, представляющий собой синтетическое производное имидазола,обладает противогрибковой активностью и имеет широкий спектр действия. Особенно эффективен в отношении патогенных грибков, включая Candidaalbicans. Кроме того, миконазол эффективен в отношении грамположительных бактерий. Действие миконазола заключается в синтезе эргостерола в цитоплазматической мембране. Миконазол изменяет проницаемость микотической клетки Candidaspecies и ингибирует потребление глюкозы in vitro.

Метронидазол, представляющий собой производное 5-нитроимидазола, является антипротозойным и антибактериальным агентом, эффективным в отношении нескольких инфекций, вызванных анаэробными бактериями и простейшими, такими как Trichomonasvaginalis, Gardnerellavaginalisи анаэробными бактериями, в т.ч. анаэробными стрептококками.

Миконазол и метронидазол не обладают синергическим или антагонистическим действием при одновременном приеме.

Лидокаин стабилизирует нейронную мембрану, ингибируя ионные потоки, необходимые для возникновения и проведения импульсов, тем самым оказывая местное анестезирующее действие.

Человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Миконазола нитрат: всасывание миконазола нитрата при интравагинальном применении очень незначительно (приблизительно 1.4% дозы). Миконазола нитрат может определяться в плазме в течение трех дней после интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран Форте-Л.

Метронидазол: биодоступность метронидазола при интравагинальном введении составляет 20% по сравнению с оральным приемом. Равновесная концентрация метронидазола в плазме составляет 1.1-5.0 мкг/мл после ежедневного интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран Форте-Л в течение 3 дней. Метронидазол метаболизируется в печени путем окисления. Основные метаболиты метронидазола -гидрокси-производные и соединения уксусной кислоты выводятся почками. Биологическая активность гидрокси-метаболитов составляет 30% от биологической активности метронидазола. T_1/2 метронидазола составляет 6-11 ч. После орального или в/в введения метронидазола 60-80% дозы выводится почками (около 20% - в неизменном виде, и в виде метаболитов).

Лидокаин: действие начинается через 3-5 мин. Лидокаин всасывается при поверхностном нанесении на поврежденную кожу и слизистую оболочку и быстро метаболизируется в печени. Метаболиты и лекарственный препарат в неизменном виде (10% от введенной дозы) выводится через почки. После ежедневного интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран Форте-Л в течение 3 дней лидокаин всасывается в минимальном количестве, и его уровни в плазме составляют 0.04-1 мкг/мл.

Вводят в/в, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным. После первого введения C_max в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, AUC_0-336ч - 5306962 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл. После первого введения C_max в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл. AUC_0-504ч - 14952949 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл. При многократном введении пролголимаба как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг C_min не снижаются.

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_d пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3.9 л; коэффициент вариации 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем. Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе. Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0.5 л/сут (коэффициент вариации 67%); конечный Т_1/2 составляет примерно 14 дней (коэффициент вариации 96%). Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител.

Метронидазол и лидокаин относятся к категории В, миконазол - к категории С. По истечении I триместра беременности Нео-Пенотран Форте-Л может применяться под контролем врача в случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание следует прекратить, т.к. метронидазол проникает в грудное молоко. Вскармливание можно возобновить через 24-48 ч после окончания лечения. Неизвестно, проникает ли лидокаин в грудное молоко. Кормящей женщине следует принимать лидокаин с осторожностью.

Не рекомендуется применение у детей и у девственниц.

Необходимо избегать приема алкоголя во время лечения и, по крайней мере, в течение 24-48 ч после окончания курса ввиду возможных дисульфирам-подобных реакций. Большие дозы и длительное систематическое применение препарата могут вызывать периферическую невропатию и судороги. Следует проявлять осторожность при использовании суппозиториев одновременно с контрацептивными диафрагмами и презервативами ввиду возможного взаимодействия резины с основой суппозиториев.

У пациенток с диагнозом трихомонадный вагинит необходимо одновременное лечение полового партнера.

При почечной недостаточности доза метронидазола должна быть уменьшена.

При серьезных нарушениях функции печени может быть ухудшен клиренс метронидазола.

Метронидазол может вызывать симптомы энцефалопатии в связи с повышенными уровнями в плазме и поэтому должен применяться с осторожностью у пациентов с печеночной энцефалопатией.

У пациентов, страдающих печеночной энцефалопатией, ежедневная доза метронидазола должна быть снижена до 1/3.

У пациентов со сниженной функцией печени период полувыведения лидокаина может увеличиться в два или более раза.

Снижение функции почек не влияет на фармакокинетику лидокаина, но может вызывать накопление метаболитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Суппозитории Нео-Пенотран Форте-Л не влияют на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические исследования безопасности, фармакологии, токсичности при повторном приеме, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для воспроизводства, не выявили потенциального риска для человека.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отменой пролголимаба, применением ГКС и/или симптоматической терапией. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию ГКС назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести.

Известно о случаях развития колита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию ГКС назначают при 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют - при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при гепатите 2 степени тяжести и при гепатите 3 степени тяжести или выше. Временно или полностью отменяют пролголимаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Сообщалось о случаях развития нефрита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше. Временно отменяют пролголимаб в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию ГКС или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием пролголимаба в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

Сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием пролголимаба временно отменяют до достижения контроля метаболизма.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения ГКС. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пролголимаба.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Применение пролголимаба следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы. Пролголимаб следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием пролголимаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема пролголимаба под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пролголимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пролголимаба.

В результате абсорбции метронидазола могут отмечаться следующие взаимодействия:

Алкоголь: дисульфирам-подобные реакции.

Пероральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного эффекта.

Фенитоин: повышение уровня фенитоина и снижение уровня метронидазола в крови.

Фенобарбитал: снижение уровня метронидазола в крови.

Дисульфирам: возможны изменения со стороны ЦНС (например, психические реакции).

Циметидин: возможно повышение уровня метронидазола в крови и, следовательно, усиление риска неврологических побочных эффектов. Литий: возможно повышение токсичности лития.

Астемизол и терфенадин: метронидазол и миконазол ингибируют метаболизм этих соединений и повышают их концентрацию в плазме крови.

Наблюдается влияние на уровень в крови печеночных ферментов, глюкозы (при определении ее гексокиназным методом), теофиллина и прокаинамида.

Следует избегать назначения ГКС для системного применения или иммунодепрессантов до начала терапии в связи с возможным влиянием этих средств на фармакодинамическую активность и эффективность пролголимаба. Тем не менее, ГКС для системного применения или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, зуд, металлический привкус во рту, атаксия, парестезия, судороги, лейкопения, потемнение мочи. Симптомами при передозировке миконазола нитрата являются тошнота, рвота, сухость в гортани и во рту, анорексия, головная боль, диарея.

Лечение: при случайном приеме внутрь большой дозы препарата при необходимости можно сделать промывание желудка. Специальный антидот отсутствует; применяется симптоматическое лечение. Лечение должно быть назначено лицам, принявшим дозу, составляющую 12 г метронидазола.