Нео-Пенотран Форте Л и Пури-Нетол

• вагинальный кандидоз, вызванный Candida albicans;
• бактериальный вагинит, вызванный анаэробными бактериями и Gardnerella vaginalis, трихомонадный вагинит, вызванный Trichomonas vaginalis;
• смешанные вагинальные инфекции.

• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелолейкоз;
• хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Если врачом не рекомендовано иное, по 1 суппозиторию вводят глубоко во влагалище на ночь в течение 7 дней.

При рецидивирующем заболевании или вагинитах, резистентных к другому лечению рекомендуется продлить курс лечения до 14 дней.

Суппозитории следует вводить в положении лежа глубоко во влагалище при помощи прилагаемых одноразовых напальчников.

Внутрь.

Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Обычно для взрослых и детей доза составляет 50-75 мг/м² или 2.5 мг/кг/сут; в дальнейшем суточная доза Пури-Нетола корректируется в зависимости от эффекта и состояния костномозгового кроветворения.

При первых признаках выраженной лейкопении прием рекомендуется прервать на 2-3 дня. Если за это время лейкопения не усугубляется, лечение возобновляют.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить.

При совместном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина уменьшают до 25% от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина.

• I триместр беременности;
• порфирия;
• эпилепсия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• беременность;
• период кормления грудью.
• повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью - угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет.

В редких случаях наблюдаются реакции повышенной чувствительности (кожные высыпания) и такие побочные эффекты, как боли в животе, головная боль, вагинальный зуд, жжение и раздражение влагалища.

Частота возникновения системных побочных эффектов очень низкая, поскольку при вагинальном применении метронидазола, содержащегося в вагинальных суппозиториях Нео-Пенотран Форте-Л, концентрация метронидазола в плазме очень низкая (2-12% по сравнению с пероральным введением).

Миконазола нитрат, как и все другие противогрибковые средства на основе производных имидазола, которые вводятся во влагалище, может вызывать раздражение влагалища (жжение, зуд) (2-6%). Такие симптомы могут быть устранены местным анестезирующим действием лидокаина. В случае серьезного раздражения лечение следует прекратить.

К побочным эффектам, обусловленным системным применением метронидазола, относятся реакции повышенной чувствительности (редко), лейкопения, атаксия, психоэмоциональные нарушения, периферическая невропатия при передозировке и длительном применении, судороги; диарея (редко), запор, головокружение, головная боль, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли или спазмы в брюшной полости, изменение вкусовых ощущений (редко), сухость во рту, металлический или неприятный привкус, повышенная утомляемость. Указанные побочные эффекты возникают в крайне редких случаях, поскольку уровни в крови метронидазола при интравагинальном применении очень низки.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые ≥ 1/10; частые ≥ 1/100 и <1/10; нечастые ≥ 1/1000 и <1/100; редкие ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редкие <1/10 000.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности: редко - артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка; очень редко - отек лица.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2.5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и кожных придатков: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т- клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО терапия).

Суппозитории Нео-Пенотран Форте-Л содержат миконазол, оказывающий противогрибковое действие, метронидазол, оказывающий антибактериальное и антитрихомонадное действие, а также лидокаин, дающий местный анестезирующий эффект.

Миконазол, представляющий собой синтетическое производное имидазола,обладает противогрибковой активностью и имеет широкий спектр действия. Особенно эффективен в отношении патогенных грибков, включая Candidaalbicans. Кроме того, миконазол эффективен в отношении грамположительных бактерий. Действие миконазола заключается в синтезе эргостерола в цитоплазматической мембране. Миконазол изменяет проницаемость микотической клетки Candidaspecies и ингибирует потребление глюкозы in vitro.

Метронидазол, представляющий собой производное 5-нитроимидазола, является антипротозойным и антибактериальным агентом, эффективным в отношении нескольких инфекций, вызванных анаэробными бактериями и простейшими, такими как Trichomonasvaginalis, Gardnerellavaginalisи анаэробными бактериями, в т.ч. анаэробными стрептококками.

Миконазол и метронидазол не обладают синергическим или антагонистическим действием при одновременном приеме.

Лидокаин стабилизирует нейронную мембрану, ингибируя ионные потоки, необходимые для возникновения и проведения импульсов, тем самым оказывая местное анестезирующее действие.

Миконазола нитрат: всасывание миконазола нитрата при интравагинальном применении очень незначительно (приблизительно 1.4% дозы). Миконазола нитрат может определяться в плазме в течение трех дней после интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран Форте-Л.

Метронидазол: биодоступность метронидазола при интравагинальном введении составляет 20% по сравнению с оральным приемом. Равновесная концентрация метронидазола в плазме составляет 1.1-5.0 мкг/мл после ежедневного интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран Форте-Л в течение 3 дней. Метронидазол метаболизируется в печени путем окисления. Основные метаболиты метронидазола -гидрокси-производные и соединения уксусной кислоты выводятся почками. Биологическая активность гидрокси-метаболитов составляет 30% от биологической активности метронидазола. T_1/2 метронидазола составляет 6-11 ч. После орального или в/в введения метронидазола 60-80% дозы выводится почками (около 20% - в неизменном виде, и в виде метаболитов).

Лидокаин: действие начинается через 3-5 мин. Лидокаин всасывается при поверхностном нанесении на поврежденную кожу и слизистую оболочку и быстро метаболизируется в печени. Метаболиты и лекарственный препарат в неизменном виде (10% от введенной дозы) выводится через почки. После ежедневного интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран Форте-Л в течение 3 дней лидокаин всасывается в минимальном количестве, и его уровни в плазме составляют 0.04-1 мкг/мл.

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%, что связано с метаболизмом первого прохождения через печень значительной части поступившего меркаптопурина. C_max меркаптопурина в плазме отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5-4 ч).

Слабо проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах. Связь с белками плазмы - около 20%.

T_1/2 меркаптопурина составляет приблизительно 90-130 мин. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46 % препарата выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший период полувыведения, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный препарат, 6-тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Увеличение токсичности при совместном назначении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и, соответственно, с накоплением фармакологически активных веществ.

Метронидазол и лидокаин относятся к категории В, миконазол - к категории С. По истечении I триместра беременности Нео-Пенотран Форте-Л может применяться под контролем врача в случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание следует прекратить, т.к. метронидазол проникает в грудное молоко. Вскармливание можно возобновить через 24-48 ч после окончания лечения. Неизвестно, проникает ли лидокаин в грудное молоко. Кормящей женщине следует принимать лидокаин с осторожностью.

Не рекомендуется применение у детей и у девственниц.

Необходимо избегать приема алкоголя во время лечения и, по крайней мере, в течение 24-48 ч после окончания курса ввиду возможных дисульфирам-подобных реакций. Большие дозы и длительное систематическое применение препарата могут вызывать периферическую невропатию и судороги. Следует проявлять осторожность при использовании суппозиториев одновременно с контрацептивными диафрагмами и презервативами ввиду возможного взаимодействия резины с основой суппозиториев.

У пациенток с диагнозом трихомонадный вагинит необходимо одновременное лечение полового партнера.

При почечной недостаточности доза метронидазола должна быть уменьшена.

При серьезных нарушениях функции печени может быть ухудшен клиренс метронидазола.

Метронидазол может вызывать симптомы энцефалопатии в связи с повышенными уровнями в плазме и поэтому должен применяться с осторожностью у пациентов с печеночной энцефалопатией.

У пациентов, страдающих печеночной энцефалопатией, ежедневная доза метронидазола должна быть снижена до 1/3.

У пациентов со сниженной функцией печени период полувыведения лидокаина может увеличиться в два или более раза.

Снижение функции почек не влияет на фармакокинетику лидокаина, но может вызывать накопление метаболитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Суппозитории Нео-Пенотран Форте-Л не влияют на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические исследования безопасности, фармакологии, токсичности при повторном приеме, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для воспроизводства, не выявили потенциального риска для человека.

Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также "печеночных" тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности Пури-Нетол следует отменить. При своевременной отмене Пури-Нетола миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-Нетола.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью тиопуринметилтрансферазы и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих Пури-Нетол в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами.

В результате абсорбции метронидазола могут отмечаться следующие взаимодействия:

Алкоголь: дисульфирам-подобные реакции.

Пероральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного эффекта.

Фенитоин: повышение уровня фенитоина и снижение уровня метронидазола в крови.

Фенобарбитал: снижение уровня метронидазола в крови.

Дисульфирам: возможны изменения со стороны ЦНС (например, психические реакции).

Циметидин: возможно повышение уровня метронидазола в крови и, следовательно, усиление риска неврологических побочных эффектов. Литий: возможно повышение токсичности лития.

Астемизол и терфенадин: метронидазол и миконазол ингибируют метаболизм этих соединений и повышают их концентрацию в плазме крови.

Наблюдается влияние на уровень в крови печеночных ферментов, глюкозы (при определении ее гексокиназным методом), теофиллина и прокаинамида.

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы.

Усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, зуд, металлический привкус во рту, атаксия, парестезия, судороги, лейкопения, потемнение мочи. Симптомами при передозировке миконазола нитрата являются тошнота, рвота, сухость в гортани и во рту, анорексия, головная боль, диарея.

Лечение: при случайном приеме внутрь большой дозы препарата при необходимости можно сделать промывание желудка. Специальный антидот отсутствует; применяется симптоматическое лечение. Лечение должно быть назначено лицам, принявшим дозу, составляющую 12 г метронидазола.

Симптомы: немедленные - тошнота, рвота, анорексия, диарея; отсроченные - миелосупрессия, нарушение функции печени, гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается при одновременном приеме аллопуринола.

Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно применять внутрь активированный уголь.

Лечение должно основываться на клинической картине или согласно рекомендациям национального токсикологического центра.