Неоваскулген и Экзифин

• в комплексной терапии для реваскуляризации при ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза (IIа-III степени по А.В. Покровскому-Фонтейну).

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Препарат вводят в/м, дважды, в дозе 1.2 мг с интервалом в 14 дней, по возможности в место, максимально близкое к ишемизированному участку. Разведенный согласно инструкции препарат, после стандартной обработки кожи, соблюдая правила асептики, вводят дробно через несколько вколов так, чтобы весь массив мышц пораженного сегмента был инфильтрирован раствором.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Онихомикозы

Обычная доза: 250 мг 1 раз/сут. Продолжительность терапии - около 6-12 петель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большою пальца стоны), или при молодом возрасте больного длительность лечение может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы 3-месячный курс лечения обычно достаточен. В редких случаях, при замедленной скорости роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение до 6 и более месяцев.

Грибковые инфекции кожи.

Продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу "носков" локализации инфекции составляет 2-6 недель, при микозах других участков тела: голеней - 2-4 недель, туловища - 4 недели, при микозах, вызванных Candida - 2-4 недели; при микозах головы, вызванных Microsporum canis - более 4 недель.

Детям обычно назначают 125 мг (1/2 таблетки). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы - около 4 недель, при заражении Microsporum canis может быть более длительной.

При массе тела менее 20 кг - 62.5 мг (1/4 таблетки) 1 раз/сут, при массе от 20 до 40 кг - 125 мг (1/2 таблетки) 1 раз/сут, при массе более 40 кг - 250 мг (1 таблетка) 1 раз/сут.

Пожилым больным препарат назначают в тех же лозах, что и взрослым.

При выраженных нарушениях функции печени и/или почек (КК 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л) - 125 мг 1 раз/сут.

• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• детский возраст до 2 лет, т.к. нет достаточного количества данных о применении препарата детьми с массой тела менее 12 кг;
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность; алкоголизм; заболевания крови; опухоли; болезни обмена веществ; патология сосудов конечностей, псориаз.

Возможны аллергические реакции.

Побочные действия обычно средней и легкой степени тяжести и носят временный характер.

Со стороны пищеварительной системы: часто - чувство переполненного желудка, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе, диарея; нечасто - нарушение вкусового восприятия, в т.ч. потеря, которая восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения; редко - холестаз, желтуха, гепатит, бессимптомное увеличение уровня грансаминаз печени. Несмотря на недоказанность причинной связи этих нарушений с приемом тербинафина, в случае развития гепатобилиарной дисфункции лечение Экзифином следует прекратить.

Со стороны ЦНС: редко - парестезия, гипестезия, головокружение; очень редко - депрессия, чувство повышенной тревоги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - крапивница, многоформная эритема, редко системные аллергические реакции (реакции подобные сывороточной болезни, ангионевротический отек); очень редко - тяжелые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность). При прогрессировании кожных высыпаний лечение тербинафином следует прекратить.

Прочие: часто - головная боль, плохое самочувствие, чувство усталости; очень редко - экзацербация псориаза, усиленное выпадение волос.

Препарат Неоваскулген представляет собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF) под контролем промотора (управляющего участка ДНК). Рекомбинантная плазмидная ДНК состоит из следующих компонентов: фрагмента регуляторного участка (22 нуклеотидных пар), который определяет транскрипцию гена, минигена VEGF, при экспрессии которого синтезируется изоформа VEGF, состоящая из 165 аминокислот, сигнала сплайсинга, сигнала полиаденилирования и терминатора транскрипции SV40, обеспечивающие синтез зрелой РНК гена и вспомогательных областей, необходимых для эффективного биосинтеза плазмидной ДНК в клетках штамма-продуцента Escherichia coli. При проникновении молекул этой плазмиды внутрь клеток млекопитающих происходит выработка VEGF, стимулирующего клетки эндотелия, что приводит к росту кровеносных сосудов (васкуляризации) в области введения. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов - как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза. Существует два разных, но структурно близких, рецептора VEGF, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудов. Эти рецепторы, известные как рецептор VEGF 1 типа (Flt-1) и рецептор VEGF 2 типа (KDR/Flk-1) представляют собой рецепторные тирозинкиназы, которые после связывания с лигандом VEGF подвергаются фосфорилированию. Активация этих рецепторов ведет к включению многочисленных внутриклеточных пострецепторных сигнальных каскадов, запускающих ангиогенез.

Проникновение плазмиды внутрь клеток является спонтанным процессом, причем размножаться в клетках млекопитающих плазмидная ДНК не может. Молекулярная масса плазмиды - 2817091.85 г/моль. Размер - 4559 пар оснований. Особенностью сверхскрученной кольцевой ДНК является чувствительность к разрыву одной из 9116 фосфодиэфирных химических связей. Молекула ДНК с единственной разорванной связью теряет сверхскрученность, переходя в релаксированную кольцевую форму (родственное соединение).

В эксперименте Неоваскулген стимулировал пролиферацию клеток эндотелия человека, сравнимо с рекомбинантным фактором роста эндотелия сосудов, а также Неоваскулген значительно стимулировал рост кровеносных сосудов мыши. Препарат создан в качестве лечебного средства для снижения частоты ампутации и смертности в популяции больных с хронической ишемией конечности, в особенности у пациентов, которым не может быть проведена стандартная реваскуляризация по поводу окклюзионного поражения периферических артерий.

Противогрибковое средство для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (например, Scopulariopsis brevicaulis) и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в основном Сandida albicans, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Тербинафин не оказывает влияния на изоферменты системы цитохрома Р450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

При пероральном приеме хорошо абсорбируется, через 0.8 ч абсорбируется половина принятой дозы; через 4.6 ч половина принятой дозы распределяется в организме. Через 1-2 ч после приема внутрь однократной 250 мг дозы C_max препарата в плазме крови достигает 0.97 мкг/мл. Биодоступность - 80%. Прием пиши не влияет на биодоступность тербинафина.

Тербинафин интенсивно связывается с белками плазмы крови (99%), быстро распространяется в тканях, проникает в дермальный слой кожи и нопевые пластинки. Проникает в секрет сальных желез и накапливается в высоких концентрациях в волосяных фолликулах, в волосах, коже и в подкожной клетчатке. Уже через несколько недель лечения накапливается в ногтях и концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. T_1/2 - 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч.

Биотрансформируегся в печени до неактивных метаболитов: 80% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов, остальная часть (20%) с каловыми массами. Не кумулирует в организме. Возраст больных не влияет на фармакокинетику тербинафина, однако элиминация может снижаться при поражениях почек или печени, приводя к высоким концентрациям тербинафина в крови.

Выделяется вместе с грудным молоком.

Применение при беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода/ребенка.

Тербинафин проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве. Тербинафин нельзя наносить на молочные железы в период грудного вскармливания.

Противопоказан:

• детский возраст до 2 лет, т.к. нет достаточного количества данных о применении препарата детьми с массой тела менее 12 кг.

Детям обычно назначают 125 мг (1/2 таблетки). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы - около 4 недель, при заражении Microsporum canis может быть более длительной.

При массе тела менее 20 кг - 62.5 мг (1/4 таблетки) 1 раз/сут, при массе от 20 до 40 кг - 125 мг (1/2 таблетки) 1 раз/сут, при массе более 40 кг - 250 мг (1 таблетка) 1 раз/сут.

Перед применением к содержимому флакона добавляют воду для инъекций в количестве 1.2 мл. Необходимо дождаться полного растворения препарата (в течение 5-10 мин). Перед введением больному раствор должен быть комнатной температуры.

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врачей-хирургов в амбулаторных или стационарных условиях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность, т.к. данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недель лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ, обычно, наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 нед. и онихомикоза стоп в течение 6 нед. не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое.

При наличии заболевания печени клиренс тербинафина может быть сниженным.

При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозой. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови. В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза.

П1ри лечении тербинафииом следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторною инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (каждые 2 нед.) и в конце его необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

Данных нет.

Практически не влияет на клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (например, циклоспорин, терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы).

Иигибирует СYР206 и препятствует метаболизму таких препаратов как трициклические антидепрессанты и селективные блокаторы захвата серотонина (дезипрамин, флувоксамин), бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), противоаритмические средства (флекаинид, проавфенон), МАО-ингибиторы типа В (селeгилин) и антинсихотические (хлорпромазин, галоперидол).

Лекарственные препараты - индукторы ферментов СYР450 (например, рифампицин) могут ускорять выведение тербинафина из организма.

Лекарственные препараты - ингибиторы СYР450 (например, циметидин) могут замедлить метаболизм и выведение тербинафина из организма. При одновременном применении этих препаратов может потребоваться коррекция дозы тербинафина.

Возможно нарушение менструального цикла при одновременном приеме тербинафина и пероральных контрацептивов.

Снижает клиренс кофеина на 21% и продливает время его полураспада на 31%.

Не влияет на клиренс антипирина, дигоксина, варфарина.

Этанол и другие гепатотоксичные препараты повышают риск развития гепатотоксического эффекта.

Данных нет.

При наружном применении передозировка маловероятна.

Симптомы при случайном приеме внутрь: головная боль, тошнота, гастралгия, головокружение, учащенное мочеиспускание, сыпь.

Лечение: активированный уголь, при необходимости - симптоматическая поддерживающая терапия.