Андриол ТК и Гидрохлоротиазид

Заместительная терапия при гипогонадизме у мужчин, в случаях, когда дефицит тестостерона подтвержден клиническими симптомами и результатами биохимических исследований.

Вводят в/м в виде инъекций-депо в дозе 1 г 1 раз в 10-14 недель.

Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в плазме. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но должен составлять не менее 6 недель. C_ss при такой дозе достигается быстро.

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к тестостерона ундеканоату, андрогенозависимая карцинома предстательной железы или молочной железы, опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; гиперкальциемия, сопутствующая злокачественным опухолям; противопоказан для применения у женщин, у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с синдромом апноэ, с артериальной гипертензией, с тяжелой печеночной, почечной и сердечной недостаточностью, ИБС, склонных к отекам, с тромбофилией, эпилепсией, с мигренью.

Наиболее часто: акне, боль в месте введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - полицитемия; нечасто - повышение гематокрита, увеличение количества эритроцитов, повышение уровня гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - повышение аппетита, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперхолестеринемия, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, нарушения в эмоциональной сфере, бессонница, беспокойство, агрессивность,
раздражительность.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, мигрень, тремор.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхит, синусит, кашель, одышка, храп, дисфония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; нечасто - нарушение функции сердечно-сосудистой системы
артериальная гипертензия, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, отклонения функциональных тестов печени, в т.ч. повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне; нечасто - алопеция, эритема, сыпь, папулезная сыпь, зуд, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы, мышечное напряжение, миалгия, скелетно-мышечная ригидность, повышение активности КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - уменьшение объема выделяемой мочи, задержка мочи, нарушение функции мочевыводящих путей, никтурия, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - повышение уровня ПСА, патологические результаты обследования предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нечасто - интраэпителиальная неоплазия предстательной железы, уплотнение предстательной железы, простатит, нарушение функции предстательной железы, увеличение либидо, снижение либидо, боли в яичках, боль в молочной железе, уплотнение в молочной железе,
гинекомастия, повышение уровня эстрадиола, повышение уровня свободного тестостерона в крови, повышение уровня тестостерона в крови.

Общие реакции: нечасто - повышенная утомляемость, астения, гипергидроз, ночная потливость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Андроген. Тестостерона ундеканоат является эфиром эндогенного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи.

Тестостерон - мужской половой гормон, обладающий всем спектром биологической активности, необходимой для формирования и поддержания андрогенных функций. Синтезируется, главным образом, в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников. Обеспечивает формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве; в период полового созревания - развитие мужских половых органов и вторичных половых признаков. Впоследствии тестостерон обеспечивает поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, половые железы).

Недостаточная секреция тестостерона приводит к мужскому гипогонадизму, который характеризуется низкими концентрациями тестостерона в сыворотке. К симптомам, связанным с мужским гипогонадизмом, кроме прочего, относятся эректильная дисфункция, снижение полового влечения, утомляемость, депрессивные настроения, отсутствие, недоразвитость или регресс вторичных половых признаков, а также повышенный риск остеопороза. Экзогенные андрогены назначаются с целью повышения недостаточных уровней эндогенного тестостерона и уменьшения симптомов гипогонадизма.

В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и в тестикулярных клетках Лейдига).

У мужчин, страдающих гипогонадизмом, применение андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани. Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние, улучшая настроение.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

Тестостерона деканоат вводят в виде в/м инъекций-депо. Поэтому эффект первого пассажа отсутствует. После в/м инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоата он постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции. После первой в/м инъекции в дозе 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам с гипогонадизмом через 7 дней наблюдалось среднее значение C_max, которое составляло 38 нмоль/л (11 нг/мл). При последующих инъекциях концентрация в крови постепенно возрастала. Средняя максимальная и средняя минимальная концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 37 нмоль/л (11 нг/мл) и 16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно.

Около 98% циркулирующего тестостерона связывается в сыворотке крови с ГСПС и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем бета-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Основными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.

Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечно-печеночной циркуляции обнаруживается в кале. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон. После в/м инъекции депо T_1/2 составляет 90±40 сут.

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Тестостерона ундеканоат следует применять только в том случае, если гипогонадизм (гипер- и гипогонадотропный) был верифицирован, и, если другая этиология, способная вызвать развитие симптомов, была исключена до начала лечения.

Недостаточность тестостерона должна быть подтверждена наличием клинических признаков (в т.ч. регресс вторичных половых признаков, изменение состава тела, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция) и результатами двух отдельных измерений концентрации тестостерона в крови.

В настоящее время нет общепринятого мнения о референсных значениях тестостерона для пациентов различного возраста. Однако следует учитывать, что физиологически концентрация тестостерона в сыворотке крови с возрастом становится ниже.

Перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует провести тщательное обследование с целью исключения наличия рака предстательной железы. Рекомендован регулярный и тщательный контроль состояния молочных желез и предстательной железы (проведение пальцевого ректального исследования простаты и определения концентрации ПСА не реже 1 раза в год, а у пожилых пациентов и пациентов с факторами риска развития рака предстательной железы (в т.ч. наличие в семейном анамнезе) - не реже 2 раз в год.

Концентрацию тестостерона следует контролировать в начале лечения и в течение всего периода терапии с регулярными интервалами. Требуется индивидуальная коррекция дозы, чтобы обеспечить поддержание необходимой концентрации тестостерона.

У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется регулярное определение гематокрита и содержания гемоглобина, а также активности печеночных ферментов и липидного профиля. На фоне применения андрогенов рекомендовано проведение измерения концентрации тестостерона в одной и той же лаборатории

При применении андрогенов может повышаться риск развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также отмечаться ускорение прогрессирования уже имеющейся гиперплазии и субклинического рака предстательной железы.

С осторожностью у онкологических больных с риском гиперкальциемии (и связанной с ней гиперкальциурии) из-за метастазов в кости. Этим пациентам рекомендуется регулярный мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

На фоне применения препаратов половых гормонов, к которым относится тестостерон, регистрировались доброкачественные и злокачественные опухоли печени.

При появлении на фоне применения тестостерона ундеканоата сильной боли в верхних отделах живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени.

В качестве общего правила всегда необходимо учитывать риск кровотечений при в/м введении тестостерона ундеканоата пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости.

Тестостерон следует с осторожностью применять у пациентов с тромбофилией или другими факторами риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ), поскольку в пострегистрационных исследованиях имеются сообщения о случаях тромбоза (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз сосудов глаза) на фоне применения препаратов тестостерона у таких пациентов. Сообщалось о случаях ВТЭ у пациентов с тромбофилией даже на фоне антикоагулянтной терапии, в связи с чем следует строго оценить необходимость продолжения применения тестостерона после первого эпизода тромбоза. В случае продолжения лечения требуется принять дополнительные меры для минимизации индивидуального риска ВТЭ.

У пациентов с тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ИБС, применение тестостерона может вызвать серьезные осложнения, характеризующиеся отеком с застойной сердечной недостаточностью или без нее. В таком случае терапию необходимо немедленно прекратить.

Необходима осторожность в отношении пациентов, склонных к развитию отеков, например, в случае тяжелой сердечной, печеночной и почечной недостаточности или ИБС. Применение тестостерона может вызывать задержку натрия и жидкости в организме. В случае развития тяжелых осложнений, характеризующихся отеками при наличии или отсутствии застойной сердечной недостаточности, терапию следует немедленно прекратить.

Повышение чувствительности к инсулину может наблюдаться у пациентов, принимающих андрогены, у которых после заместительной терапии достигается нормальная концентрация тестостерона в плазме.

Некоторые клинические признаки: раздражительность, нервозность, увеличение веса, продолжительная или частая эрекция могут указывать на избыточное воздействие андрогенов, требующее коррекции дозы.

Спортсмены, получающие заместительную терапию тестостероном при первичном и вторичном мужском гипогонадизме, должны быть проинформированы о том, что тестостерона ундеканоат лекарственный препарат содержит активное вещество, которое может вызвать положительную реакцию при антидопинговых тестах.

Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности

Отмечались случаи злоупотребления препаратами тестостерона, как правило, в дозах, превышающих рекомендованные для утвержденных показаний, и в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление препаратами тестостерона может вызвать зависимость, а также синдром отмены при значительном снижении дозы или резком прекращении применения. Злоупотребление препаратами тестостерона, наряду с другими анаболическими андрогенными стероидами, может привести к серьезным нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы (в некоторых случаях с летальными исходами), печени и/или психическим расстройствам. Злоупотребление препаратами тестостерона и другими анаболическими андрогенными стероидами представляет значительный риск для здоровья и крайне не рекомендуется.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитуратами), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.

Сообщалось о возрастании концентрации оксифенбутазона в сыворотке крови.

Тестостерон и его производные могут усиливать фармакологическое действие непрямых пероральных антикоагулянтов, производных кумарина, что может привести к необходимости коррекции дозы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами , получающих терапию непрямыми пероральными антикоагулянтами с регулярным определением протромбинового времени и МНО, особенно в начале и в конце терапии тестостероном.

Андрогены могут усиливать гипогликемическое действие инсулина. Может появиться необходимость снизить дозу гипогликемического препарата.

При одновременном применении тестостерона с АКТГ или ГКС увеличивается риск развития отеков. Поэтому данные комбинации следует применять с осторожностью, в особенности при заболеваниях сердца или печени или в случае предрасположенности пациента к развитию отеков.

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".