Андриол ТК и Тегретол

Заместительная терапия при гипогонадизме у мужчин, в случаях, когда дефицит тестостерона подтвержден клиническими симптомами и результатами биохимических исследований.

Вводят в/м в виде инъекций-депо в дозе 1 г 1 раз в 10-14 недель.

Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в плазме. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но должен составлять не менее 6 недель. C_ss при такой дозе достигается быстро.

Устанавливают индивидуально. При приеме внутрь для взрослых и подростков 15 лет и старше начальная доза составляет 100-400 мг. При необходимости и с учетом клинического эффекта дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут с интервалом 1 нед. Частота приема - 1-4 раза/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 600-1200 мг/сут в несколько приемов. Длительность лечения зависит от показаний, эффективности лечения, реакции пациента на терапию.

У детей в возрасте до 6 лет применяют 10-20 мг/кг/сут в 2-3 разделенных дозах; при необходимости и с учетом переносимости дозу увеличивают не более чем на 100 мг/сут с интервалом 1 нед.; поддерживающая доза обычно составляет 250-350 мг/сут и не превышает 400 мг/сут. Детям в возрасте 6-12 лет - по 100 мг 2 раза/сут в первый день, далее дозу увеличивают на 100 мг/сут с интервалом 1 нед. до получения оптимального эффекта; поддерживающая доза обычно составляет 400-800 мг/сут.

Максимальные дозы: при приеме внутрь взрослым и подросткам 15 лет и старше - 1.2 г/сут, детям - 1 г/сут.

Повышенная чувствительность к тестостерона ундеканоату, андрогенозависимая карцинома предстательной железы или молочной железы, опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; гиперкальциемия, сопутствующая злокачественным опухолям; противопоказан для применения у женщин, у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с синдромом апноэ, с артериальной гипертензией, с тяжелой печеночной, почечной и сердечной недостаточностью, ИБС, склонных к отекам, с тромбофилией, эпилепсией, с мигренью.

Наиболее часто: акне, боль в месте введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - полицитемия; нечасто - повышение гематокрита, увеличение количества эритроцитов, повышение уровня гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - повышение аппетита, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперхолестеринемия, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, нарушения в эмоциональной сфере, бессонница, беспокойство, агрессивность,
раздражительность.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, мигрень, тремор.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхит, синусит, кашель, одышка, храп, дисфония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; нечасто - нарушение функции сердечно-сосудистой системы
артериальная гипертензия, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, отклонения функциональных тестов печени, в т.ч. повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне; нечасто - алопеция, эритема, сыпь, папулезная сыпь, зуд, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы, мышечное напряжение, миалгия, скелетно-мышечная ригидность, повышение активности КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - уменьшение объема выделяемой мочи, задержка мочи, нарушение функции мочевыводящих путей, никтурия, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - повышение уровня ПСА, патологические результаты обследования предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нечасто - интраэпителиальная неоплазия предстательной железы, уплотнение предстательной железы, простатит, нарушение функции предстательной железы, увеличение либидо, снижение либидо, боли в яичках, боль в молочной железе, уплотнение в молочной железе,
гинекомастия, повышение уровня эстрадиола, повышение уровня свободного тестостерона в крови, повышение уровня тестостерона в крови.

Общие реакции: нечасто - повышенная утомляемость, астения, гипергидроз, ночная потливость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость; возможны головная боль, диплопия, нарушения аккомодации; редко - непроизвольные движения, нистагм; в отдельных случаях - окуломоторные нарушения, дизартрия, периферические невриты, парестезии, мышечная слабость, симптомы парезов, галлюцинации, депрессия, чувство усталости, агрессивное поведение, ажитация, нарушения сознания, активизация психозов, нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит, шум в ушах, гиперакузия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение ГГТ, повышение активности ЩФ, рвота, сухость во рту; редко - повышение активности трансаминаз, желтуха, холестатический гепатит, диарея или запор; в отдельных случаях - снижение аппетита, боли в животе, глоссит, стоматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения проводимости миокарда; в отдельных случаях - брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе, коллапс, сердечная недостаточность, проявления коронарной недостаточности, тромбофлебиты, тромбоэмболия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкоцитоз; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, гранулематозный гепатит.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, задержка жидкости, отеки, увеличение массы тела, уменьшение осмоляльности плазмы; в отдельных случаях - острая перемежающаяся порфирия, дефицит фолиевой кислоты; нарушения обмена кальция, повышение уровня холестерина и триглицеридов.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия или галакторея; редко - нарушения функции щитовидной железы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, интерстициальный нефрит и почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - диспноэ, пневмониты или пневмонии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - лимфаденопатия, лихорадка, гепатоспленомегалия, артралгии.

Андроген. Тестостерона ундеканоат является эфиром эндогенного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи.

Тестостерон - мужской половой гормон, обладающий всем спектром биологической активности, необходимой для формирования и поддержания андрогенных функций. Синтезируется, главным образом, в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников. Обеспечивает формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве; в период полового созревания - развитие мужских половых органов и вторичных половых признаков. Впоследствии тестостерон обеспечивает поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, половые железы).

Недостаточная секреция тестостерона приводит к мужскому гипогонадизму, который характеризуется низкими концентрациями тестостерона в сыворотке. К симптомам, связанным с мужским гипогонадизмом, кроме прочего, относятся эректильная дисфункция, снижение полового влечения, утомляемость, депрессивные настроения, отсутствие, недоразвитость или регресс вторичных половых признаков, а также повышенный риск остеопороза. Экзогенные андрогены назначаются с целью повышения недостаточных уровней эндогенного тестостерона и уменьшения симптомов гипогонадизма.

В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и в тестикулярных клетках Лейдига).

У мужчин, страдающих гипогонадизмом, применение андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани. Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние, улучшая настроение.

Противоэпилептическое средство, производное трициклического иминостильбена. Полагают, что противосудорожное действие связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов. Кроме того, по-видимому, имеет значение торможение высвобождения нейромедиаторов путем блокирования пресинаптических натриевых каналов и развития потенциалов действия, что в свою очередь снижает синаптическую передачу.

Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое действие, а также анальгетическое действие при нейрогенных болях. В механизмы действия, возможно, вовлечены рецепторы GABA, которые могут быть связаны с кальциевыми каналами; также, по-видимому, имеет значение влияние карбамазепина на системы модуляторов нейропередачи.

Антидиуретическое действие карбамазепина может быть связано с гипоталамическим влиянием на осморецепторы, которое опосредуется через секрецию АДГ, а также обусловлено прямым действием на почечные канальцы.

Тестостерона деканоат вводят в виде в/м инъекций-депо. Поэтому эффект первого пассажа отсутствует. После в/м инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоата он постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции. После первой в/м инъекции в дозе 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам с гипогонадизмом через 7 дней наблюдалось среднее значение C_max, которое составляло 38 нмоль/л (11 нг/мл). При последующих инъекциях концентрация в крови постепенно возрастала. Средняя максимальная и средняя минимальная концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 37 нмоль/л (11 нг/мл) и 16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно.

Около 98% циркулирующего тестостерона связывается в сыворотке крови с ГСПС и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем бета-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Основными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.

Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечно-печеночной циркуляции обнаруживается в кале. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон. После в/м инъекции депо T_1/2 составляет 90±40 сут.

После приема внутрь карбамазепин практически полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 75%. Является индуктором печеночных ферментов и стимулирует собственный метаболизм.

T_1/2 составляет 12-29 ч. 70% выводится с мочой (в виде неактивных метаболитов) и 30% - с калом.

В случае необходимости применения при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения для матери и риск для плода или ребенка. При этом карбамазепин рекомендуется применять только в виде монотерапии в минимальных эффективных дозах.

Женщинам детородного возраста в период лечения карбамазепином рекомендуется использовать негормональные средства контрацепции.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Тестостерона ундеканоат следует применять только в том случае, если гипогонадизм (гипер- и гипогонадотропный) был верифицирован, и, если другая этиология, способная вызвать развитие симптомов, была исключена до начала лечения.

Недостаточность тестостерона должна быть подтверждена наличием клинических признаков (в т.ч. регресс вторичных половых признаков, изменение состава тела, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция) и результатами двух отдельных измерений концентрации тестостерона в крови.

В настоящее время нет общепринятого мнения о референсных значениях тестостерона для пациентов различного возраста. Однако следует учитывать, что физиологически концентрация тестостерона в сыворотке крови с возрастом становится ниже.

Перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует провести тщательное обследование с целью исключения наличия рака предстательной железы. Рекомендован регулярный и тщательный контроль состояния молочных желез и предстательной железы (проведение пальцевого ректального исследования простаты и определения концентрации ПСА не реже 1 раза в год, а у пожилых пациентов и пациентов с факторами риска развития рака предстательной железы (в т.ч. наличие в семейном анамнезе) - не реже 2 раз в год.

Концентрацию тестостерона следует контролировать в начале лечения и в течение всего периода терапии с регулярными интервалами. Требуется индивидуальная коррекция дозы, чтобы обеспечить поддержание необходимой концентрации тестостерона.

У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется регулярное определение гематокрита и содержания гемоглобина, а также активности печеночных ферментов и липидного профиля. На фоне применения андрогенов рекомендовано проведение измерения концентрации тестостерона в одной и той же лаборатории

При применении андрогенов может повышаться риск развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также отмечаться ускорение прогрессирования уже имеющейся гиперплазии и субклинического рака предстательной железы.

С осторожностью у онкологических больных с риском гиперкальциемии (и связанной с ней гиперкальциурии) из-за метастазов в кости. Этим пациентам рекомендуется регулярный мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

На фоне применения препаратов половых гормонов, к которым относится тестостерон, регистрировались доброкачественные и злокачественные опухоли печени.

При появлении на фоне применения тестостерона ундеканоата сильной боли в верхних отделах живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени.

В качестве общего правила всегда необходимо учитывать риск кровотечений при в/м введении тестостерона ундеканоата пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости.

Тестостерон следует с осторожностью применять у пациентов с тромбофилией или другими факторами риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ), поскольку в пострегистрационных исследованиях имеются сообщения о случаях тромбоза (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз сосудов глаза) на фоне применения препаратов тестостерона у таких пациентов. Сообщалось о случаях ВТЭ у пациентов с тромбофилией даже на фоне антикоагулянтной терапии, в связи с чем следует строго оценить необходимость продолжения применения тестостерона после первого эпизода тромбоза. В случае продолжения лечения требуется принять дополнительные меры для минимизации индивидуального риска ВТЭ.

У пациентов с тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ИБС, применение тестостерона может вызвать серьезные осложнения, характеризующиеся отеком с застойной сердечной недостаточностью или без нее. В таком случае терапию необходимо немедленно прекратить.

Необходима осторожность в отношении пациентов, склонных к развитию отеков, например, в случае тяжелой сердечной, печеночной и почечной недостаточности или ИБС. Применение тестостерона может вызывать задержку натрия и жидкости в организме. В случае развития тяжелых осложнений, характеризующихся отеками при наличии или отсутствии застойной сердечной недостаточности, терапию следует немедленно прекратить.

Повышение чувствительности к инсулину может наблюдаться у пациентов, принимающих андрогены, у которых после заместительной терапии достигается нормальная концентрация тестостерона в плазме.

Некоторые клинические признаки: раздражительность, нервозность, увеличение веса, продолжительная или частая эрекция могут указывать на избыточное воздействие андрогенов, требующее коррекции дозы.

Спортсмены, получающие заместительную терапию тестостероном при первичном и вторичном мужском гипогонадизме, должны быть проинформированы о том, что тестостерона ундеканоат лекарственный препарат содержит активное вещество, которое может вызвать положительную реакцию при антидопинговых тестах.

Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности

Отмечались случаи злоупотребления препаратами тестостерона, как правило, в дозах, превышающих рекомендованные для утвержденных показаний, и в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление препаратами тестостерона может вызвать зависимость, а также синдром отмены при значительном снижении дозы или резком прекращении применения. Злоупотребление препаратами тестостерона, наряду с другими анаболическими андрогенными стероидами, может привести к серьезным нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы (в некоторых случаях с летальными исходами), печени и/или психическим расстройствам. Злоупотребление препаратами тестостерона и другими анаболическими андрогенными стероидами представляет значительный риск для здоровья и крайне не рекомендуется.

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.

С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.

Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.

Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитуратами), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.

Сообщалось о возрастании концентрации оксифенбутазона в сыворотке крови.

Тестостерон и его производные могут усиливать фармакологическое действие непрямых пероральных антикоагулянтов, производных кумарина, что может привести к необходимости коррекции дозы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами , получающих терапию непрямыми пероральными антикоагулянтами с регулярным определением протромбинового времени и МНО, особенно в начале и в конце терапии тестостероном.

Андрогены могут усиливать гипогликемическое действие инсулина. Может появиться необходимость снизить дозу гипогликемического препарата.

При одновременном применении тестостерона с АКТГ или ГКС увеличивается риск развития отеков. Поэтому данные комбинации следует применять с осторожностью, в особенности при заболеваниях сердца или печени или в случае предрасположенности пациента к развитию отеков.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 системы возможно ускорение метаболизма карбамазепина, снижение его концентрации в плазме крови, уменьшение терапевтического эффекта.

При одновременном применении карбамазепин стимулирует метаболизм антикоагулянтов, фолиевой кислоты.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно уменьшение концентрации карбамазепина и значительное уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. При этом повышается концентрация метаболита карбамазепина - карбамазепин-эпоксида (вероятно вследствие ингибирования его превращения в карбамазепин-10,11-транс-диол), который также обладает противосудорожной активностью, поэтому эффекты данного взаимодействия могут нивелироваться, но чаще возникают побочные реакции - нечеткость зрения, головокружение, рвота, слабость, нистагм. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно развитие гепатотоксического эффекта (по-видимому, вследствие образования второстепенного метаболита вальпроевой кислоты, который обладает гепатотоксическим действием).

При одновременном применении вальпромид уменьшает метаболизм в печени карбамазепина и его метаболита карбамазепина-эпоксида вследствие ингибирования фермента эпоксид гидролазы. Указанный метаболит обладает противосудорожной активностью, но при значительном повышении концентрации в плазме крови может оказывать токсическое действие.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, изониазидом, декстропропоксифеном, вилоксазином, флуоксетином, флувоксамином, циметидином, ацетазоламидом, даназолом, дезипрамином, никотинамидом (у взрослых, только в высоких дозах), эритромицином, тролеандомицином, джозамицином, кларитромицином; с азолами (в т.ч. с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом), терфенадином, лоратадином возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с риском развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, атаксия, диплопия).

При одновременном применении с гексамидином ослабляется противосудорожное действие карбамазепина; с гидрохлоротиазидом, фуросемидом - возможно уменьшение содержания натрия в крови; с гормональными контрацептивами - возможно ослабление действия контрацептивов и развитие ациклических кровотечений.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы возможно повышение элиминации гормонов щитовидной железы; с клоназепамом - возможно повышение клиренса клоназепама и уменьшение клиренса карбамазепина; с препаратами лития - возможно взаимное усиление нейротоксического действия.

При одновременном применении с примидоном возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови. Имеются сообщения о том, что примидон может повышать концентрацию в плазме фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида.

При одновременном применении с ритонавиром возможно усиление побочного действия карбамазепина; с сертралином - возможно уменьшение концентрации сертралина; с теофиллином, рифампицином, цисплатином, доксорубицином - возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови; с тетрациклином - возможно ослабление эффектов карбамазепина.

При одновременном применении с фелбаматом возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови, но повышение концентрации активного метаболита карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в плазме фелбамата.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом уменьшается концентрация карбамазепина в плазме крови. Возможно взаимное ослабление противосудорожного действия, а в редких случаях - его усиление.