Андроблок и Имурон-Вак

• бикалутамид в дозе 50 мг в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией показан для лечения распространенного рака предстательной железы;
• бикалутамид в дозе 150 мг показан для лечения местно-распространенного рака предстательной железы (ТЗ-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N+, М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• бикалутамид в дозе 150 мг также показан для лечения местно-распространенного, неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

Иммунотерапия поверхностного (Та, T1, Tis) рака мочевого пузыря; профилактика рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретрального удаления опухоли.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, желательно в одно и то же время.

Взрослые и пожилые мужчины:

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется изменения режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени: не требуется изменения режима дозирования. Возможно увеличение кумуляции препарата в организме пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности

Внутрипузырно.

За 3-11 сут до проведения иммунотерапии больному проводят в/к пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении. Постановку пробы и учет ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Проба Манту выполняется в противотуберкулезном диспансере или лицами, имеющими специальную справку-допуск. Применение вакцины допускается, если диаметр папулы менее 17 мм.

В день проведения БЦЖ-иммунотерапии запрещается парентерально вводить другие лекарственные средства, кроме необходимых по жизненным показаниям. При наличии пиурии, бактериурии, дизурии до начала лечения необходимо провести антибактериальную терапию до полной ликвидации клинических симптомов цистита.

Профилактику рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют начинать не ранее, чем через 3 недели после удаления опухоли. Катетеризацию мочевого пузыря производят эластичным катетером, не травмируя слизистую уретры и мочевого пузыря. После опорожнения мочевого пузыря его следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида и убедиться, что в промывной жидкости отсутствует примесь крови. После этого дозу вакцины разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят по катетеру в мочевой пузырь. Раствор удерживается в мочевом пузыре в течение 2 ч. Желательно, чтобы в течение этого времени пациент менял положение тела для равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря. Через 2 ч мочевой пузырь опорожняется в емкость, содержащую не менее 500 мл дезинфицирующего раствора (5% хлорамин), время экспозиции 6 ч.

Рекомендуемая разовая доза вакцины - 100-120 мг 1 раз в неделю. Курс иммунопрофилактики - 6 еженедельных инсталляций. В дальнейшем возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг внутрипузырно 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

Лечение карциномы in situ и папиллярного поверхностного рака мочевого пузыря: инсталляции следует начинать не ранее чем через 3 нед после биопсии опухоли. Методика введения препарата в мочевой пузырь аналогична описанной выше. Разовая доза - 100-120 мг 1 раз в неделю. Индукционный курс - 6 еженедельных инсталляций. Через 3-4 нед после окончания лечения проводится контрольное обследование.

При неполной регрессии опухоли или положительном результате цитологического исследования мочи целесообразно проведение второго курса. Проведение более двух индукционных курсов БЦЖ-терапии нецелесообразно.

При полной регрессии опухоли возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• бикалутамид не должен назначаться детям и женщинам;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени, непереносимости лактозы, лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Туберкулез в анамнезе; диаметр папулы после в/к введения туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более; иммунодефицитные состояния; острый цистит или макрогематурия (до исчезновения клинических проявлений); тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации; травматичная катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря (для инстилляции в данный день).

Фармакологическое действие бикалутамида может обуславливать следующие побочные эффекты:

Очень часто (>10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, "приливы" крови к лицу, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции;

Часто (>1%, но <10%): диарея, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз. холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались, как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), зуд, астения; при применении препарата в суточной дозе 150 мг - алопеция или восстановление роста волос, увеличение массы тела.

Редко (> 0.1%, но <1%): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, интерстициальные легочные заболевания: при применении препарата в суточной дозе 150 мг - боль в животе, депрессия, диспепсия, гематурия.

Очень редко (> 0.01%, но <0.1%): рвота, сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто), печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с приемом бикалутамида достоверно не установлена). При одновременном применении бикалутамида и аналогов ГнРГ могут также наблюдаться указанные ниже побочные явления с частотой > 1% (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения проводимости, включая удлинение интервалов PR и QT, нарушения ритма, неспецифические изменения на ЭКГ, повышение АД, инфаркт миокарда, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: желудочное кровотечение, анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм, периодонтальный абсцесс, рак желудка/кишечника.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, тревожность, сонливость, невропатия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в груди, кашель, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, бронхоспазм, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, дизурия, задержка мочи, отеки, учащенное мочеиспускание, гидронефроз, инфекции.

Со стороны системы кроветворения: анемия.

Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь, повышенная потливость, гирсутизм, сухость кожи, герпетическая инфекция, рак кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, миалгия, судороги, артрит, контрактуры суставов, боли в костях, судороги в ногах.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, повышение активности ЩФ, гиперкреатининемия. гиперхолестеринемия, гипербилирубинемия.

Прочие: сахарный диабет, полиурия, повышение или снижение массы тела, боль в животе, груди, тазовой области, сексуальные дисфункции, развитие опухолевого процесса, озноб, дегидратация, подагра, катаракта.

Противоопухолевый препарат, антиандрогенный нестероидный препарат. Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера. не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss(R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно C_ss(R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Метаболизм и выведение

Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера. T_1/2 последнего -около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Бикалутамид нельзя назначать при беременности и в период лактции.

Результатом применения бикалутамида беременными крысами была феминизация потомства мужского пола, сопровождавшаяся анаспадией вне зависимости от дозы.

Взрослые и пожилые мужчины:

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Редкие случаи летального исхода или госпитализации, связанные с приемом бикалутамида, были зафиксированы после выхода препарата на рынок у людей с тяжелыми нарушениями печени. Гепатотоксичность наблюдалась в первые 3-4 месяца приема. Гепатит или значительные повышения печеночных ферментов, вызывающие необходимость отмены препарата, наблюдались у 1% пациентов. Уровень трансаминаз в плазме крови нужно измерять до начала лечения бикалутамидом, а также регулярно в течение первых четырех месяцев лечения и некоторое время после. При появлении симптомов печеночной дисфункции необходимо срочно измерить уровень трансаминаз в плазме крови. При появлении желтухи или повышении уровня аланинтрансфераз более чем в два раза следует прекратить прием бикалутамида.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что каждая таблетка бикалутамида 50 мг содержит 132 мг моногидрата лактозы.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бикалутамид не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Больной должен быть предупрежден о возможных осложнениях БЦЖ-терапии.

Побочные реакции и осложнения чаще встречаются у больных с малой емкостью мочевого пузыря (менее 150 мл), после предшествующей лучевой терапии.

В развитии системных побочных эффектов ведущее значение принадлежит гематогенному распространению БЦЖ. Как правило, они развиваются после грубых травматичных катетеризаций мочевого пузыря с последующим введением БЦЖ. Генерализации инфекции способствует ослабление иммунитета, обусловленное ВИЧ-инфекцией, приемом иммунодепрессантов.

Разведенную вакцину необходимо предохранять от воздействия дневного солнечного света и вводить сразу после разведения.

Нет данных о фармакокинетаческих или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона).

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует изофермент CYP3А4, в меньшей степени влияя на активность изоферментов CYP2С9, 2С19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития побочных явлений.

После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и возможно к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Нет данных о случаях передозировки препарата у людей.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. Диализ малоэффективен, так как бикалутамид в высокой степени связывается с белками плазмы и не обнаруживается в моче в неизмененном виде. Показаны общие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных показателей работы сердца и органов дыхания.