Андроблок и Новокаинамид

• бикалутамид в дозе 50 мг в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией показан для лечения распространенного рака предстательной железы;
• бикалутамид в дозе 150 мг показан для лечения местно-распространенного рака предстательной железы (ТЗ-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N+, М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• бикалутамид в дозе 150 мг также показан для лечения местно-распространенного, неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, желательно в одно и то же время.

Взрослые и пожилые мужчины:

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется изменения режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени: не требуется изменения режима дозирования. Возможно увеличение кумуляции препарата в организме пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности

Внутривенно: 100-500 мг со скоростью 25-50 мг/мин (под контролем АД и ЭКГ) до купирования пароксизма (максимальная доза - 1 г) или внутривенно капельно: 500-600 мг за 25-30 мин. Поддерживающая доза при внутривенном капельном введении - 2-6 мг/мин, при необходимости через 3-4 часа после прекращения инфузии начать прием препарата внутрь.

При сердечной недостаточности II степени дозу уменьшают (на 1/3 и более).

Внутримышечно вводят по 5-10 мл (до 20-30 мл в сутки).

При внутривенном введении препарат разводят в 5% растворе глюкозы или 0.9 % раствора натрия хлорида. Скорость введения не должна превышать 50 мг/мин. При этом необходим постоянный контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС), АД и электрокардиограммы (ЭКГ).

Высшая доза для взрослых при внутримышечном и внутривенном (капельно) введении: разовая - 1 г (10 мл препарата), суточная - 3 г (30 мл препарата). При переходе на прием препарата внутрь, первая доза назначается через 3-4 часа после прекращения внутривенной инфузии.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• бикалутамид не должен назначаться детям и женщинам;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени, непереносимости лактозы, лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы/галактозы.

• желудочковая аритмия, вызванная интоксикацией сердечными гликозидами;
• синоатриальная и атриовентрикулярная блокады II-III степени (при отсутствии имплантированного электрокардиостимулятора);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• системная красная волчанка (в т.ч. в анамнезе);
• период грудного вскармливания;
• желудочковые тахикардии типа "пируэт";
• удлиненный интервал QT;
• лейкопения;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью: в связи с возможным снижением сократимости миокарда и снижением АД следует с большой осторожностью назначать препарат при инфаркте миокарда. Возможно аритмогенное действие.

Блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада I степени, миастения, бронхиальная астма, печеночная и/или почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия при окклюзии коронарной артерии, хирургические вмешательства (в т.ч. хирургическая стоматология), выраженный атеросклероз, пожилой возраст.

Фармакологическое действие бикалутамида может обуславливать следующие побочные эффекты:

Очень часто (>10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, "приливы" крови к лицу, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции;

Часто (>1%, но <10%): диарея, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз. холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались, как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), зуд, астения; при применении препарата в суточной дозе 150 мг - алопеция или восстановление роста волос, увеличение массы тела.

Редко (> 0.1%, но <1%): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, интерстициальные легочные заболевания: при применении препарата в суточной дозе 150 мг - боль в животе, депрессия, диспепсия, гематурия.

Очень редко (> 0.01%, но <0.1%): рвота, сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто), печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с приемом бикалутамида достоверно не установлена). При одновременном применении бикалутамида и аналогов ГнРГ могут также наблюдаться указанные ниже побочные явления с частотой > 1% (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения проводимости, включая удлинение интервалов PR и QT, нарушения ритма, неспецифические изменения на ЭКГ, повышение АД, инфаркт миокарда, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: желудочное кровотечение, анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм, периодонтальный абсцесс, рак желудка/кишечника.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, тревожность, сонливость, невропатия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в груди, кашель, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, бронхоспазм, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, дизурия, задержка мочи, отеки, учащенное мочеиспускание, гидронефроз, инфекции.

Со стороны системы кроветворения: анемия.

Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь, повышенная потливость, гирсутизм, сухость кожи, герпетическая инфекция, рак кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, миалгия, судороги, артрит, контрактуры суставов, боли в костях, судороги в ногах.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, повышение активности ЩФ, гиперкреатининемия. гиперхолестеринемия, гипербилирубинемия.

Прочие: сахарный диабет, полиурия, повышение или снижение массы тела, боль в животе, груди, тазовой области, сексуальные дисфункции, развитие опухолевого процесса, озноб, дегидратация, подагра, катаракта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (вплоть до развития коллапса), внутрижелудочковые блокады, желудочковая тахикардия, тахиаритмия; при быстром в/в введении - коллапс, внутрижелудочковая блокада, асистолия.

Со стороны ЦНС: галлюцинации, депрессия, миастения, головокружение, головная боль, судороги, психотические реакции с продуктивными симптомами, атаксия.

Со стороны системы кроветворения: при длительном применении - угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия), гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: горечь во рту, при длительном применении - лекарственная красная волчанка (у 30% больных при длительности терапии более 6 мес); возможны микробные инфекции, замедление процессов заживления и кровоточивость десен в связи с риском лейкопении и тромбоцитопении.

Противоопухолевый препарат, антиандрогенный нестероидный препарат. Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера. не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Антиаритмический препарат IA класса. Тормозит входящий быстрый ток Na⁺, снижает скорость деполяризации в фазу 0. Угнетает проводимость, замедляет реполяризацию. Снижает возбудимость миокарда предсердий и желудочков. Увеличивает длительность эффективного рефрактерного периода потенциала действия (в пораженном миокарде - в большей степени). Замедление проводимости, которое наблюдается независимо от величины потенциала покоя, больше выражено в предсердиях и желудочках, меньше в AV узле.

Непрямой м-холиноблокирующий эффект, по сравнению с хинидином и дизопирамидом, выражен меньше, поэтому парадоксального улучшения AV проводимости обычно не отмечается.

Влияет на фазу 4 деполяризации, снижает автоматизм интактного и пораженного миокарда, угнетает функцию синусного узла и эктопических водителей ритма у некоторых больных.

Активный метаболит - N-ацетилпрокаинамид (N-АПА) обладает выраженной активностью антиаритмических лекарственных средств III класса, удлиняет продолжительность потенциала действия.

Обладает слабым отрицательным инотропным эффектом (без существенного влияния на минутный объем крови (МОК)). Оказывает м-холиноблокирующее и вазодилатирующее действие. Имеет ваголитические и вазодилатирующие свойства, что обусловливает тахикардию и снижение артериального давления (АД), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

Электрофизиологические эффекты проявляются в уширении комплекса QRS и удлинении интервалов PQ и QT. Время достижения максимального эффекта при внутривенном ведении - немедленно, при внутримышечном введении - 15-60 мин.

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss(R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно C_ss(R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Метаболизм и выведение

Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера. T_1/2 последнего -около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

При приеме внутрь и в/м введении всасывание быстрое. Связывание с белками составляет 15-20%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита N-ацетилпрокаинамида. Обычно около 25% введенного прокаинамида превращается в указанный метаболит; однако при быстром ацетилировании или нарушении функции почек превращению подвергается 40% дозы.

T_1/2 прокаинамида составляет 2.5-4.5 ч, а при нарушении функции почек - 11-20 ч; N-ацетилпрокаинамида - около 6 ч. Выводится почками, 50-60% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболита. При нарушениях функции почек или хронической сердечной недостаточности метаболит быстро накапливается в крови до токсических концентраций, при этом концентрация прокаинамида остается в допустимых пределах.

Бикалутамид нельзя назначать при беременности и в период лактции.

Результатом применения бикалутамида беременными крысами была феминизация потомства мужского пола, сопровождавшаяся анаспадией вне зависимости от дозы.

Взрослые и пожилые мужчины:

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

С осторожностью пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста более вероятно развитие артериальной гипотензии.

Редкие случаи летального исхода или госпитализации, связанные с приемом бикалутамида, были зафиксированы после выхода препарата на рынок у людей с тяжелыми нарушениями печени. Гепатотоксичность наблюдалась в первые 3-4 месяца приема. Гепатит или значительные повышения печеночных ферментов, вызывающие необходимость отмены препарата, наблюдались у 1% пациентов. Уровень трансаминаз в плазме крови нужно измерять до начала лечения бикалутамидом, а также регулярно в течение первых четырех месяцев лечения и некоторое время после. При появлении симптомов печеночной дисфункции необходимо срочно измерить уровень трансаминаз в плазме крови. При появлении желтухи или повышении уровня аланинтрансфераз более чем в два раза следует прекратить прием бикалутамида.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что каждая таблетка бикалутамида 50 мг содержит 132 мг моногидрата лактозы.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бикалутамид не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Аритмогенное действие прокаинамида было отмечено в 5-9% случаев. В связи с возможным угнетением сократительной способности миокарда и понижением АД следует с большой осторожностью применять при инфаркте миокарда. При выраженном атеросклерозе прокаинамид применять не рекомендуется.

C осторожностью применять при блокаде ножек пучка Гиса, аритмии на фоне интоксикации сердечными гликозидами, миастении, печеночной и/или почечной недостаточности, СКВ (в т.ч. в анамнезе), бронхиальной астме, хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, желудочковой тахикардии при окклюзии коронарной артерии, хирургических вмешательствах (в т.ч. в хирургической стоматологии), при удлинении интервала QT, артериальной гипотензии, атеросклерозе, при миастении, у пациентов пожилого возраста.

Нет данных о фармакокинетаческих или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона).

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует изофермент CYP3А4, в меньшей степени влияя на активность изоферментов CYP2С9, 2С19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития побочных явлений.

После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и возможно к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами возможно аддитивное кардиодепрессивное действие; с антигипертензивными средствами - усиливается антигипертензивное действие; с антихолинэстеразными средствами - уменьшается эффективность антихолинэстеразных средств.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами, антигистаминными препаратами усиливается их холинолитическое действие.

При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу; при одновременном применении средств, вызывающих угнетение костномозгового кроветворения, возможно усиление лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с амиодароном увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его продолжительность и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт". Повышается концентрация в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида, возможно усиление побочных эффектов.

При одновременном применении с каптоприлом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с офлоксацином возможно повышение концентрации прокаинамида в плазме крови; с прениламином - усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с соталолом, хинидином возможно аддитивное увеличение интервала QT.

При одновременном применении с триметопримом повышается концентрация в плазме крови прокаина и его активного метаболита N-ацетилпрокаинамида, возникает риск развития токсических реакций.

При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается продолжительность интервала QT вследствие аддитивного действия, возникает риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек, что обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.

Нет данных о случаях передозировки препарата у людей.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. Диализ малоэффективен, так как бикалутамид в высокой степени связывается с белками плазмы и не обнаруживается в моче в неизмененном виде. Показаны общие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных показателей работы сердца и органов дыхания.

Симптомы: препарат имеет малую терапевтическую широту, поэтому может легко возникнуть тяжелая интоксикация (особенно при одновременном применении других антиаритмических средств): брадикардия, синоатриальная и атриовентрикулярные блокады, асистолия, удлинение интервала QT, пароксизмы полиморфной желудочковой тахикардии, снижение сократимости миокарда, стойкое снижение артериального давления, отек легких, судороги, кома, остановка дыхания.

Лечение: симптоматическое. Для лечения желудочковой тахикардии не использовать антиаритмические средства IA или 1С классов. Натрия гидрокарбонат способен устранить расширение комплекса QRS или артериальную гипотензию.